TOP5 ASCO 2026 – Sénologie

 

L’essai OPTIMA

L’essai de phase III OPTIMA a randomisé 4 153 patient(e)s atteint(e)s d’un cancer du sein précoce RE+/HER2- à haut risque clinique (jusqu’à neuf ganglions envahis, T > 3 cm si N0/N1mi) entre une chimiothérapie adjuvante systématique (bras contrôle) et une stratégie guidée par le test Prosigna (signature à 50 gènes, score ROR) : les tumeurs à faible score (ROR < 60, soit 66 % de la population testée) recevaient une hormonothérapie seule, avec suppression ovarienne pour les patientes préménopausées. Le critère principal était la non-infériorité de la survie sans cancer du sein invasif (IBCFS).

Les résultats

Avec un suivi médian de 4 ans, la non-infériorité est atteinte : HR ajusté 1,03 (IC 90 % : 0,85-1,25 ; p de non-infériorité = 0,006) dans la population per-protocole, et HR 1,06 (IC 90 % : 0,80-1,40) dans le sous-groupe ROR < 60, avec des IBCFS à 5 ans quasi superposables (90,3 vs 91,8 % ; 93,6 vs 94,8 % respectivement). Le bénéfice absolu obtenu avec la chimiothérapie est minime : au maximum, deux récidives évitées pour 100 patientes traitées. Les analyses dans les sous-populations a priori les plus à risque – préménopausées (HR 1,04) et atteintes de quatre à neuf ganglions (HR 1,19) – restent rassurantes, même si les intervalles de confiance y sont logiquement plus larges.

Discussion

OPTIMA prolonge la logique de TAILORx et RxPONDER, qui avaient validé le score de récurrence (Oncotype DX) pour épargner la chimiothérapie dans les situations N0 puis N1. L’apport propre d’OPTIMA est d’étendre cette désescalade à une population de plus haut risque clinique, incluant des atteintes ganglionnaires plus marquées, avec une signature différente (Prosigna/ROR). Un point conceptuel mérite d’être souligné : dans TAILORx et RxPONDER, le bénéfice apparent de la chimiothérapie chez les préménopausées avait soulevé le doute d’un effet en partie indirect, lié à la castration chimio-induite plutôt qu’à la cytotoxicité elle-même – d’autant que seules 13 % des préménopausées y recevaient une suppression ovarienne (OFS, ovarian function suppression). En intégrant l’OFS dans le bras hormonal, OPTIMA contrôle partiellement ce facteur de confusion.

 

L’essai SERENA-6

L’essai de phase III SERENA-6 repose sur un design inhabituel et conceptuellement novateur : chez des patientes RH+/HER2- métastatiques traitées en première ligne par inhibiteur de l’aromatase (IA) + CDK4/6i depuis plus de 6 mois, une surveillance de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) détectait l’émergence d’une mutation ESR1 à un stade où la maladie restait radiologiquement contrôlée. Les patientes ESR1m étaient alors randomisées (n = 315) entre le maintien de l’IA et un switch préemptif vers le camizestrant (SERD oral, 75 mg), le CDK4/6i étant poursuivi dans les deux bras.

Les résultats

Sur le critère principal de survie sans progression (SSP), le switch préemptif réduit de plus de moitié le risque de progression : SSP médiane 16,8 vs 9,2 mois (HR 0,45 ; IC 95 % : 0,34-0,59 ; p < 0,00001), avec un tiers des patientes encore sans progression à 2 ans dans le bras camizestrant. Surtout, le bénéfice se prolonge au-delà de la première progression : la SSP2, critère secondaire majeur préspécifié, est significative (25,7 vs 19,1 mois ; HR 0,63 ; p = 0,00373), soit un gain médian de 6,6 mois, confirmé par l’analyse RECIST v1.1 (HR 0,64). Ce point est essentiel : il écarte l’hypothèse d’un simple report de la progression tumorale au prix d’une résistance précoce dans la ligne suivante.

Discussion

SERENA-6 est l’héritier direct de l’essai français PADA-1, qui avait le premier démontré qu’un switch IA → fulvestrant guidé par la réémergence d’ESR1 circulant améliorait la SSP. SERENA-6 en modernise et en durcit la démonstration sur trois plans :

• un SERD oral ;

• le maintien du CDKi au moment du switch, ce qui reproduit la pratique actuelle ;

• et une ampleur d’effet nettement supérieure.

Le bénéfice sur la SSP2 répond par ailleurs à la principale critique adressée à PADA-1.

L’essai PersevERA

À noter, dans la même thématique RH+ : l’essai PersevERA (girédestrant + palbociclib vs létrozole + palbociclib en 1^re ligne) n’atteint pas la significativité sur la SSP-INV (33,1 vs 28,2 mois ; HR 0,89 ; p = 0,1553), sans différence de survie globale (SG). Un signal numérique, mais une étude négative sur son critère principal – ce qui rappelle que tous les SERD oraux ne se valent pas en 1^re ligne non sélectionnée. (Turner NC et al., ASCO 2026, Abstract #LBA1006.)

 

Les résultats

L’analyse finale de KEYNOTE-522, avec un suivi médian d’environ 8 ans (93,8 mois), confirme et pérennise le bénéfice du pembrolizumab néoadjuvant (associé à la chimiothérapie à base de platine) puis adjuvant, dans le TNBC précoce à haut risque. La survie sans événement (SSE) reste nettement en faveur du bras pembrolizumab (78,3 vs 69,8 % ; HR 0,68 ; IC 95 % : 0,54-0,86), et le bénéfice se traduit désormais en SG : 85,1 vs 77,2 % (HR 0,64 ; IC 95 % : 0,49-0,85). La réduction des récidives à distance (DDFS/DRFS : 69,0 vs 59,8 % ; HR 0,64) est particulièrement notable.

La tolérance

Le profil de tolérance n’appelle pas de signal nouveau, mais le poids des effets indésirables immunomédiés demeure significatif : 35,0 % tous grades vs 13,1 % sous placebo, dont 13,0 % de grades 3-5 (vs 1,5 %), 7,7 % d’arrêts de traitement pour toxicité et 0,3 % de décès imputables. Les atteintes endocriniennes dominent (hypothyroïdie 15,1 %, hyperthyroïdie 5,2 %, insuffisance surrénalienne 2,6 %, hypophysite 1,9 %), souvent définitives. Ce coût toxique, supporté par l’ensemble de la population traitée pour un bénéfice concentré sur une fraction, est au cœur du débat sur la sélection.

Discussion

Deux interrogations majeures persistent.

• Quels biomarqueurs prédictifs ? Le bénéfice est observé “indépendamment” du statut PD-L1 et, surtout, du statut de réponse histologique complète (pCR) : il existe donc, à ce jour, dans les essais princeps. Mais cette absence de biomarqueur signifie surtout qu’on ne sait pas épargner l’immunothérapie – et sa toxicité potentielle – aux patientes qui n’en tireront pas bénéfice. L’analyse par réponse histologique est éclairante : chez les patientes en pCR, la SSE à long terme est excellente dans les deux bras (90,4 vs 85,9 % ; HR 0,68, IC 95 % : 0,44-1,07, non significatif), tandis que le bénéfice absolu paraît plus net chez les non-répondeuses (57,6 vs 49,7 %).

• Faut-il maintenir l’immunothérapie adjuvante en fonction de la réponse histologique ? C’est la question pratique la plus brûlante. Le schéma KEYNOTE-522 impose le pembrolizumab adjuvant à toutes, y compris aux patientes en pCR dont le pronostic est déjà très favorable et chez qui le bénéfice additionnel de la phase adjuvante n’est pas formellement démontré. La possibilité de désescalader la phase post-opératoire chez les patientes en pCR, et inversement d’escalader chez les non-répondeuses (ADC, chimiothérapie adjuvante additionnelle), est l’objet d’essais en cours et constitue probablement la prochaine étape rationnelle.

 

Deux présentations éclairent la prise en charge du cancer du sein HER2+ métastatique, sans bouleverser les standards, mais en précisant le positionnement.

DESTINY-Breast09 : la profondeur de réponse comme marqueur de bénéfice durable

Sur la base de DESTINY-Breast09 (T-DXd + pertuzumab vs THP en 1^re ligne ; SSP médiane 40,7 vs 26,9 mois – résultat marquant présenté antérieurement), une analyse exploratoire présentée à l’ASCO 2026 corrèle l’importance de la réponse au bénéfice à long terme dans le bras T-DXd + P. L’obtention d’une réponse complète ou d’une deep PR (≥ 80 %) (autrefois on employait le terme de réponse majeure…) s’associe à une SSP à 24 mois durable et comparable (85,1 et 80,0 %), nettement supérieure aux PR < 80 % (64,3 %) et aux SD/PD (35,5 %). Près de 80 % des patientes obtiennent une réduction tumorale maximale, et les meilleures répondeuses cumulent les durées de traitement les plus longues avec un approfondissement des réponses au fil du temps.

HER2CLIMB-05 : le tucatinib en maintenance, bénéfice homogène dans les sous-groupes

HER2CLIMB-05 (phase III, NCT05132582) évalue l’ajout du tucatinib à la maintenance trastuzumab + pertuzumab (HP) après induction par THP, en 1^re ligne métastatique. L’analyse par sous-groupes montre un bénéfice de SSP homogène : RH- (HR 0,554 ; Δ 12,3 mois) comme RH+ (HR 0,725 ; Δ 6,9 mois), maladie de novo (HR 0,621) comme récidivante (HR 0,671), et y compris chez les patientes avec métastases cérébrales à l’inclusion (HR 0,640, non significatif sur ce petit effectif de 12,4 %, mais Δ 4,3 mois), avec un profil de tolérance similaire dans tous les sous-groupes.

 

Deux essais jumeaux établissent le sacituzumab govitécan (SG) comme option de 1^re ligne dans le cancer du sein triple négatif (TNBC) métastatique, en couvrant les deux situations symétriques définies par le statut PD-L1.

• ASCENT-03 (patientes non candidates aux anti-PD-(L)1, PD-L1-) : SG vs chimiothérapie. La SSP2 est améliorée (18,2 vs 14,0 mois ; HR 0,70 ; IC 95 % : 0,55-0,90), malgré un taux élevé de cross-over (82 % des patientes du bras chimiothérapie recevant ensuite du SG). Les délais aux traitements ultérieurs (TFST 11,2 vs 7,9 mois) confirment un contrôle initial plus durable.

• ASCENT-04 (patientes PD-L1+) : SG + pembrolizumab vs chimiothérapie + pembrolizumab. La SSP2 est également en faveur du SG (NR vs 21,0 mois ; HR 0,67 ; IC 95 % : 0,48-0,95), là encore malgré un cross-over massif (81 %), avec un TFST de 17,3 vs 9,8 mois.