Prise en charge des cancers bronchopulmonaires avec mutations de l’EGFR – Un arsenal thérapeutique de plus en plus développé

Les mutations de l’EGFR ont été découvertes dans les années 2000 et sont présentes chez 11 % des patients atteints d’un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC). Les stratégies thérapeutiques étaient bien établies jusqu’à l’arrivée de nouveaux traitements adaptés au type de l’altération moléculaire, au stade de la maladie et à la séquence thérapeutique.

 

Résumé

Les mutations de l’EGFR sont fréquemment retrouvées chez les patients atteints d’un CBNPC. L’arsenal thérapeutique s’est développé ces dernières années avec l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) anti-EGFR. En situation adjuvante, l’osimertinib est désormais utilisé pour les délétions de l’exon 19 ou les mutations L858 de l’exon 21. En situation métastatique, en première ligne, l’osimertinib est indiqué pour les délétions de l’exon 19, les mutations L858 de l’exon 21 et les mutations T790m de l’exon 20. Pour certaines autres mutations, l’afatinib est utilisé, excepté pour les insertions de l’exon 20 qui sont des mutations de résistance aux ITK de première et deuxième générations pour lesquelles le traitement repose sur un doublet de chimiothérapie à base de platine. En deuxième ligne, après ITK de première et deuxième générations, la présence de la mutation de résistance T790m permet d’utiliser l’osimertinib. Pour les insertions de l’exon 20, le mobocertinib ou le poziotinib sont autorisés. Après progression sous osimertinib, de nouveaux inhibiteurs sont en cours d’essai clinique en cas de mutation de résistance comme la mutation C797S de l’exon 20 ou les altérations de la voie de MET. En l’absence de TKI à proposer, les traitements reposent sur la chimiothérapie.

 

 

Abstract 

Management of bronchopulmonary cancers with EGFR mutations

EGFR mutations are frequently found in NSCLC. The treatments have recently evolved with the tyrosine kinase inhibitor (TKI). Osimertinib is now used in resected EGFR mutated NSCLC with exon 19 deletions or exon 21 L858R mutations. For metastatics NSCLC, in first line treatment, osimertinib is used for exon 19 deletions, exon 21 L858R mutations and exon 20 T790m mutations. Afatinib is used for other mutations than exon 19 deletions, exon 21 L858R mutations, exon 20 T790m mutations or exon 20 insertions mutations. Doublet of chemotherapy are used for exon 20 insertions mutations. For metastatics NSCLC, in second line treatment, osimertinib is used for T790m resistance mutations. Mobocertinib or poziotinib should be used for exon 20 insertions mutations who have progressed on chemotherapy. For the NSCLC who have progressed to first or second generation EGFR TKIs, new treatments are tested for C797S mutation resistance or MET alterations. If no TKI are possible, chemotherapy should be used.  

 

Généralités 

Les modèles d’altérations moléculaires

Les cancers bronchiques peuvent faire l’objet d’altérations moléculaires. Celles-ci peuvent suivre :

• le modèle de la carcinogenèse multi-étape dans lequel l’accumulation de plusieurs altérations de gènes mène au phénotype cancéreux (exemple des carcinomes épidermoïdes) 

• ou le modèle de l’addiction oncogénique dans lequel une seule altération moléculaire est suffisante pour faire passer une cellule d’un phénotype normal vers un phénotype cancéreux (exemple des adénocarcinomes).

Les gènes concernés peuvent être :

• des gènes suppresseurs de tumeurs (leur l’altération conduit à une perte d’activité) 

• ou des oncogènes (leur altération conduit à une suractivation). 

Les protéines concernées sont souvent des récepteurs transmembranaires situés à l’interface entre la cellule et le microenvironnement tumoral.

 

Les types d’altérations moléculaires

Parmi les altérations moléculaires, on distingue : 

• les mutations : 

√ mutation par substitution : remplacement d’un ou plusieurs nucléotides par un autre ;

√ mutation par délétion : perte d’un ou plusieurs nucléotides ;

√ mutation par insertion : ajout d’un ou plusieurs nucléotides ;

√ mutation par inversion : permutation de deux nucléotides voisins ; 

• les réarrangements/translocations : 

√ réarrangement : déplacement de morceaux de chromosomes au sein du même ;

√ translocations : déplacement de morceaux de chromosomes au sein de deux chromosomes différents ;

• les amplifications : augmentation du nombre de copies du gène et surexpression de la protéine ;

Certaines de ces mutations ont peu d’incidence sur l’homéostasie cellulaire et sont dites passagères (passenger), alors que d’autres sont des altérations clés (driver). 

 

Les gènes touchés

Dans les CBNPC, plusieurs gènes peuvent être touchés : KRAS, EGFR, ALK, MET, BRAF, HER2, ROS1, RET, NTRK, NRG1, RB1, STK11 et TP53 (1). 

 

Au cours des CBNPC, des addictions oncogéniques peuvent survenir et toucher plusieurs gènes, dont celui de l’EGFR, principalement sous forme de mutations. 

 

Les mutations du gène de l’EGFR  

Les mutations du gène de l’EGFR ont été parmi les premières à être mises en évidence. Le développement des techniques de séquençage génomique a permis d’identifier différents types de mutations (Tab. 1) : 

• des mutations communes, 

• des mutations rares, 

• des mutations complexes (association de plusieurs mutations de l’EGFR) 

• et des co-mutations (association avec des mutations d’autres gènes). 

 

Certaines mutations de l’EGFR peuvent conférer une sensibilité à des traitements : les inhibiteurs de tyrosine kinase, dits thérapies ciblées.

 

Les inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR

Les différentes générations

Plusieurs générations d’ITK anti-EGFR ont été successivement développées : 

• les ITK de première génération : géfitinib (Iressa®) et erlotinib (Tarceva®) ; 

• les ITK de deuxième génération : afatinib (Giotrif®) ;

• les ITK de troisième génération : osimertinib (Tagrisso®).

 

Il existe aujourd’hui de nouveaux traitements anti-EGFR et de nouvelles stratégies thérapeutiques qui dépendent du type de mutation, du stade du cancer et de la séquence des traitements antérieurs.

 

Les mécanismes de résistance 

Les mécanismes de résistance aux ITK anti-EGFR les plus fréquents sont : 

• l’apparition de la mutation T790m de l’exon 20,

• l’apparition de la mutation C797S de l’exon 20,

• l’amplification de MET,

• l’amplification d’HER2, HER3,

• les mutations de BRAF, PI3K, KRAS,

• les insertions dans l’exon 20 d’HER2,

• la transformation en carcinome épidermoïde ou en carcinome à petites cellules.

 

Traitements adjuvants des CBNPC opérés avec mutation de l’EGFR 

L’osimertinib

L’essai de phase III ADAURA a comparé l’utilisation de l’osimertinib à un placebo dans les CBNPC de stades IB à IIIA, porteurs d’une délétion de l’exon 19 ou une mutation L858R de l’exon 21 de l’EGFR, traités par chirurgie et chimiothérapie adjuvante (si celle-ci est indiquée). Une analyse intermédiaire à 24 mois sur 682 patients montre que 90 % des patients du groupe osimertinib sont encore vivants sans maladie contre 44 % dans le groupe placebo (HR = 0,17 ; IC 95 % = 0,11-0,26 ; p < 0,001). Les données de survie globale sont immatures (2). 

L’osimertinib a obtenu une ATU de cohorte en décembre 2020 par extension d’indication. 

 

L’osimertinib est indiqué en situation adjuvante pendant 3  ans pour les CBNPC de stades IB à IIIA avec délétion de l’exon 19 ou mutation L858R de l’exon 21 de l’EGFR après chirurgie et chimiothérapie adjuvante si indiquée.

Traitements de première ligne des CBNPC métastatiques avec mutations de l’EGFR 

Délétions de l’exon 19, mutations L858R de l’exon 21, mutations T790m de l’exon 20

L’osimertinib

Le traitement de première intention en première ligne des CBNPC de stade IV avec délétions de l’exon 19, mutations L858R de l’exon 21 et mutations T790m de l’exon 20 de l’EGFR est l’osimertinib.

En effet, dans l’essai de phase III FLAURA qui comparait dans cette situation l’utilisation de l’osimertinib à un ITK de première génération (géfitinib ou erlotinib), la médiane de survie sans progression est de 18,9 mois dans le bras osimertinib contre 10,2 mois dans le bras ITK de première génération (HR = 0,46 ; IC 95 % = 0,37-0,57 ; p < 0,001).

Les données de survie globale sont encore immatures mais, à 18 mois, 83 % des patients du groupe osimertinib sont en vie (IC 95 % = 78-87) contre 71 % pour le groupe ITK de première génération (IC 95 % = 65-76) (3).

 

L’osimertinib est indiqué en première ligne de traitement pour les CBNPC de stade IV avec délétion de l’exon 19, mutation L858 de l’exon 21 ou mutation T790m de l’exon 20 de l’EGFR.

Mutations autres que les délétions de l’exon 19, mutations L858R de l’exon 21, mutations T790m de l’exon 20 et insertions de l’exon 20 

L’afatinib

Le traitement de première intention en première ligne des CBNPC de stade IV avec mutations rares de l’EGFR autres que les insertions dans l’exon 20 (mutation G719X de l’exon 18, mutation L861Q de l’exon21) est l’afatinib. Cependant, il n’y a pas d’étude comparative avec le géfitinib ou l’erlotinib et les seules données disponibles sont réalisées avec l’afatinib. 

Une base de données de 693 cas de patients présentant des mutations rares de l’EGFR (principalement les mutations G719X, L861Q et S768I) traités par afatinib montre que la médiane de temps jusqu’à échec du traitement était de 10,8 mois (IC 95 % = 8,1-16,6). La durée médiane de réponse sous traitement était de 17,1 mois (4).

 

L’osimertinib

L’osimertinib peut également être utilisé, mais avec un niveau de recommandation plus faible. 

En effet, dans l’essai KCSG-LU15-O9 qui étudiait l’utilisation de l’osimertinib pour les mutations rares de
l’EGFR (notamment les mutations G719X, L861Q et S768I), le taux de réponse objective était de 50 % (IC 95 % =
33-67 %) et la médiane de survie sans progression de 8,2 mois (IC 95 % = 5,9-10,5 mois). La médiane de survie globale n’a pas été recherchée. La durée médiane de réponse sous traitement était de 11,2 mois (IC 95 % = 7,7-14,7 mois) (5).

 

L’afatinib est utilisé en première intention en première ligne de traitement pour les CBNPC de stade IV avec altérations rares de l’EGFR autres que les insertions de l’exon 20. L’osimertinib n’a pas d’AMM dans cette indication.

 

Insertions de l’exon 20 

Chimiothérapie et bévacizumab

Le traitement de première intention en première ligne des CBNPC de stade IV avec insertions de l’exon 20 de l’EGFR (mutation de résistance aux ITK de première et deuxième générations) est un doublet de chimiothérapie avec ou sans bévacizumab. 

L’immunothérapie n’a pas d’AMM en cas de mutation de l’EGFR. 

 

Un doublet de chimiothérapie avec ou sans bévacizumab est utilisé en première intention en première ligne de traitement pour les CBNPC de stade IV avec insertions de l’exon 20 de l’EGFR.

 

Traitements de deuxième ligne des CBNPC métastatiques avec mutation de l’EGFR

Insertions de l’exon 20 

Le mobocertinib

Le mobocertinib (TAK 788) a reçu une ATU nominative en juin 2020 en deuxième ligne, après échec d’une chimiothérapie à base de platine en cas d’insertions de l’exon 20.

Dans une étude de phase I/II, la médiane de survie sans progression était de 7,3 mois et le taux de réponse globale de 43 %. La dose retenue était de 160 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment retrouvés étaient :

• les diarrhées (85 %), 

• les éruptions cutanées (43 %), 

• les nausées (41 %), 

• les vomissements (30 %), 

• les pertes d’appétit (28 %) 

• et les stomatites (22 %). 

Des études de phase II (EXCLAIM) et de phase III (EXCLAIM 2) sont en cours (6).

 

Le poziotinib

Le poziotinib a également reçu une ATU en décembre 2020 dans la même indication. 

En effet, dans l’étude de phase II ZENITH 20-1, le taux de réponse globale était de 14,8 % et la médiane de survie sans progression de
4,2 mois. La dose retenue était de
16 mg par jour. Les principaux effets indésirables étaient :

• les rash cutanés (28 %), 

• les diarrhées (26 %), 

• les stomatites (9 %) 

• et les paronychies (6 %) (7).

Il n’existe bien sûr aucune donnée pour savoir si ces deux molécules pourraient être actives successivement. 

 

Le mobocertinib ou le poziotinib peuvent être utilisés en deuxième ligne après échec d’une

chimiothérapie à base de platine pour les CBNPC de stade IV avec insertions de l’exon 20 de l’EGFR. 

 

L’osimertinib

L’osimertinib double dose (soit
160 mg) a été aussi testé pour les insertions de l’exon 20 après échec d’un platine. L’essai de phase II ECOG-ACRIN 5162, qui étudiait l’utilisation de l’osimertinib à 160 mg par jour, a montré un taux de réponse globale de 24 %, pour un contrôle de la maladie de 82 % avec une médiane de survie sans progression de 9,7 mois. Les principaux effets indésirables étaient :

• l’anémie, 

• l’asthénie 

• et l’allongement du QT (8).

 

L’amivantamab

L’amplification de MET, retrouvée dans 10 % des cas, est un mécanisme de résistance aux ITK anti-EGFR et l’amivantamab, un anticorps bispécifique ciblant EGFR et MET, est testé, toujours après échec d’un platine. En cas d’amplification de MET, il existe une hétérodimérisation de MET et de HER3 qui déjoue les ITK anti-EGFR (HER3 n’ayant pas de domaine tyrosine kinase). 

Dans l’essai de phase I CHRYSALIS, qui étudiait l’efficacité et la tolérance de l’amivantamab en deuxième ligne, la médiane de survie sans progression était de 8,3 mois et la médiane de survie globale de 22,8 mois. La dose retenue était de 1 050 mg pour les patients pesant moins de 80 kg et 1 400 mg pour les patients pesant plus de 80 kg. Les principaux effets indésirables étaient :

• les éruptions cutanées (86 %), 

• les réactions liées à la perfusion (66 %) 

• et les paronychies (45 %) (9).

 

D’autres stratégies thérapeutiques sont en cours d’étude en deuxième ligne de traitement après échec d’une chimiothérapie pour les CBNPC de stade IV avec insertions de l’exon 20 : l’osimertinib à double dose ou l’amivantamab.

 

Traitements en cas de progression sous ITK des CBNPC métastatiques avec mutation de l’EGFR 

Précautions

En cas de progression de la maladie, il est important d’identifier si celle-ci est mono- ou oligo-site et donc accessible à un traitement local ou si elle est multi-site, auquel cas un changement de traitement systémique est nécessaire. 

Il est important également de s’assurer que le patient prend bien son traitement et qu’il n’existe pas de facteurs pouvant interférer avec son efficacité. On peut notamment citer l’utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) qui peuvent diminuer l’absorption des ITK. En effet, les IPP augmentent le pH gastrique et cela diminue la biodisponibilité des ITK. 

Enfin, réaliser de nouveaux prélèvements, quand cela est possible, permet d’identifier d’éventuels mécanismes de résistance.

 

Progression sous ITK de première ou deuxième génération

Le principal mécanisme de résistance après ITK de première ou deuxième génération est l’apparition de la mutation T790m de l’exon 20 (plus de 50 % des cas).

 

L’osimertinib

Chez les patients qui ont progressé sous ITK de première ou deuxième génération, avec apparition de la mutation T790m, l’osimertinib a montré dans l’essai AURA 3 sa supériorité à une chimiothérapie à base de platine avec une médiane de survie sans progression de 10,1 contre 4,4 mois (HR = 0,30 ; IC 95 % = 0,23-0,41 ; p < 0,001) (10).

 

En cas de progressions sous ITK de première ou deuxième génération, si la mutation T790m de l’exon 20 est retrouvée, l’osimertinib peut être utilisé en deuxième ligne ; si cette mutation n’est pas retrouvée, il faut rechercher un autre mécanisme de résistance accessible à un traitement ciblé et dans le cas contraire utiliser un traitement par chimiothérapie. 

 

Progression sous ITK de troisième génération 

Comme vu précédemment, il existe plusieurs mécanismes de résistance. Il est nécessaire de réaliser de nouvelles biopsies pour traquer ces mécanismes. Il peut s’agir de biopsies solides ou liquides (ADN circulant). Plusieurs mécanismes de résistance sont identifiés après ITK de troisième génération : l’acquisition de la mutation C797S de l’exon 20, l’amplification de MET, les mutations PIK3CA, KRAS

 

Les amplifications de MET

Les amplifications du gène MET sont accessibles à un traitement ciblé et donneront lieu à une bithérapie anti-EGFR et anti-MET. Plusieurs essais ont été réalisés, associant l’osimertinib avec soit le crizotinib, soit le savolitinib, soit le capmatinib dans cette situation. Les résultats sont prometteurs et les effets indésirables acceptables.

 

Autres mécanismes de résistance

D’autres mécanismes de résistance comme l’apparition d’une mutation C797S pourraient être traités par l’addition d’un ITK de première génération à l’osimertinib.

 

En l’absence de mécanisme de résistance

Lorsqu’aucun mécanisme de résistance n’est retrouvé, le traitement repose sur une chimiothérapie à base de sels de platine et en cas d’échec à une immunothérapie. 

 

En cas de progression sous osimertinib, s’il n’est pas retrouvé de mécanisme de résistance, un traitement par chimiothérapie sera utilisé.

Si un mécanisme de résistance est retrouvé, il fera l’objet d’un traitement spécifique, dans le cadre d’un essai clinique en cours. 

 

Identification d’une altération de l’EGFR après avoir commencé une chimiothérapie

Chez plus d’un tiers des malades, le statut EGFR n’est pas connu lors de la mise en route du traitement. 

 

En cas de mauvaise tolérance à la chimiothérapie

Pour les patients qui ont initié une chimiothérapie et pour qui une altération de l’EGFR accessible à une thérapie ciblée est identifiée par la suite, il est légitime d’arrêter la chimiothérapie au profit de l’ITK si la tolérance à la chimiothérapie n’est pas bonne. 

Il est important de noter que cette chimiothérapie qui est débutée avant l’obtention des résultats de biologie moléculaire doit se faire sans immunothérapie. En effet, l’association pembrolizumab puis osimertinib est responsable d’effets secondaires auto-immuns sévères dont les pneumopathies interstitielles chez 55 % des patients. 

 

En cas de bonne tolérance à la chimiothérapie

Lorsque la tolérance à la chimiothérapie est bonne, on peut la poursuivre pour un total de quatre à six cycles et introduire l’ITK secondairement. Une autre possibilité dans le cas où la chimiothérapie est efficace et bien tolérée est de la poursuivre en maintenance et d’introduire un ITK lors d’une progression.

 

Conclusion

L’arsenal thérapeutique des CBNPC avec mutations de l’EGFR s’est grandement développé ces dernières années avec des traitements de plus en plus adaptés aux différents types de mutations, aux mécanismes de résistance et à la séquence thérapeutique. 

Il est important de procéder à des biopsies en cas de progression afin de mettre en évidence des mécanismes de résistance dont certains sont accessibles à un traitement. 

Dans les années à venir, des associations seront à surveiller telles que l’association des ITK entre eux, avec la chimiothérapie ou avec l’immunothérapie.

 

Pauline Leriche déclare ne pas avoir de liens d’intérêt. Jérôme Fayette déclare avoir des liens d’intérêt avec BMS, MSD, Astra-Zeneca, Innate Pharma. 

Bibliographie

1. Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature 2018 ; 553 : 446‑54. 

2. Wu Y-L, Tsuboi M, He J et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2020 ; 383 : 1711‑23. 

3. Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018 ; 378 : 113‑25. 

4. Yang JC-H, Schuler M, Popat S et al. Afatinib for the treatment of NSCLC harboring uncommon EGFR mutations: a database of 693 cases. J Thorac Oncol 2020 ; 15 : 803‑15. 

5. Cho JH, Lim SH, An HJ et al. Osimertinib for patients with non-small-cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations: a multicenter, open-label, phase II trial (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol 2020 ; 38 : 488‑95. 

6. Jänne PA, Neal JW, Camidge DR et al. Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. Ann Oncol 2019 ; 30 : vi108. 

7. Le X, Goldman JW, Clarke JM et al. Poziotinib shows activity and durability of responses in subgroups of previously treated EGFR exon 20 NSCLC patients. J Clin Oncol 2020 ; 38 : 9514. 

8. Piotrowska Z, Wang Y, Sequist LV et al. ECOG-ACRIN 5162: a phase II study of osimertinib 160 mg in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. J Clin Oncol 2020 ; 38 : 9513. 

9. Yun J, Lee S-H, Kim S-Y et al. Antitumor activity of amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in diverse models of EGFR exon 20 insertion-driven NSCLC. Cancer Discov 2020 ; CD-20-0116. 

10. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017 ; 376 : 629‑40.