Épidémie COVID-19 : ce que doivent savoir les oncologues

Depuis quelques jours, notre pays est littéralement sidéré par des règles de confinement imposées par le gouvernement, prenant la mesure d’une pandémie pourtant annoncée par l’OMS depuis près d’un mois. Nos malades, paniqués par des informations parfois contradictoires, nous bombardent incessamment de questions concernant cette infection et les risques spécifiques que font courir leur pathologie et leur traitement. Nous vous proposons de faire le point actuel sur cette épidémie de COVID-19, en étant très conscients que l’état de connaissance bouge très rapidement, ce qui imposera certainement des mises à jour rapides.

 

Qu’est-ce que le COVID-19 ?

Les premiers cas

 

COVID signifie COrona Virus Infectious Disease 19 pour 2019. Ce nom désigne une épidémie de pneumonies apparue en décembre 2019 à Wuhan, capitale de la province du Hubei, douzième ville la plus peuplée de Chine, qualifiée de Chicago du pays : une ville moderne, plaque tournante du transport intérieur du pays, carrefour de chemins de fer, d’autoroutes, plus grand port fluvial… C’est ici qu’apparaît le premier cas de pneumonie sévère de cause inconnue, le 8 décembre. Quelques semaines plus tard, le 27 décembre, plusieurs cas de pneumonie atypique sévère sont déclarés au CDC (Center for Disease Control) local. Le 31 décembre, les médecins de Wuhan déclarent à l’OMS un premier cluster de cette pneumonie, et l’on relève une caractéristique commune des premiers cas décrits : ils ont fréquenté un marché aux poissons et aux animaux vivants.

 

Le SARS-CoV-2 : une pandémie

Le 7 janvier 2020, le pathogène est identifié. Il s’agit d’un nouveau coronavirus : le SARS-CoV-2, deuxième coronavirus identifié en Chine susceptible d’être responsable d’un syndrome de détresse respiratoire aigu (SRAS). Le docteur Li Wenliang (qui décédera lui-même de l’infection quelques semaines plus tard) alerte les autorités chinoises sur l’urgence de mesures politiques. Une première alerte est lancée par l’OMS le 30 janvier  : 7 736 cas confirmés, dont 170 décès, et 82 cas confirmés en dehors de la Chine. Un mois plus tard, on comptabilise 74 635 cas confirmés en Chine, conduisant à  3 300 décès, et 1 073 cas en dehors de la Chine, dont 8 décès (1). Depuis, la maladie s’étend progressivement dans le monde entier, permettant de parler d’une véritable pandémie.

 

Que sont les coronavirus ?

Des virus enveloppés

Les coronavirus sont un groupe de virus dits enveloppés, qui comportent, une membrane constituée d’une bicouche lipidique (comme nos cellules) abritant une capside glycoprotéique renfermant le génome viral. Diverses protéines sont portées par la membrane lipidique, dont la protéine S qui forme une couronne (d’où le nom de coronavirus), cette protéine S permettant la fixation du virus sur la membrane de la cellule hôte (Fig. 1). Ce sont des virus à ARN simple brin sens positif (c’est-à-dire qu’il est directement traduit en protéine par les ribosomes de la cellule infectée).

 

Les familles de coronavirus humains

Il existe plusieurs familles de coronavirus humains, faiblement pathogènes (HCoV-229E, HCoVHKU1, HCoV-OC43 et HCoV-NL63), responsables de 10 à 30 % de nos infections des voies aériennes supérieures : ce sont les agents de nos rhumes hivernaux classiques.

 

Deux épidémies récentes

Mais cette famille de virus est tristement célèbre pour deux épidémies récentes liées à deux coronavirus hautement pathogènes : le SARS-CoV et le MERS-CoV. Le SARS-CoV est l’agent du SRAS, responsable d’une épidémie apparue en Chine en 2002, ayant touché 8 000 personnes et responsable de la mort de 800 d’entre elles. Le MERS-CoV, quant à lui, est apparu au Moyen-Orient (Arabie Saoudite et Qatar), touchant 1 219 patients dont 449 sont morts (Tab. 1). On a pu démontrer que, dans les deux cas, le réservoir du virus était des chauve-souris, l’hôte intermédiaire (avant de contaminer l’Homme) étant la civette pour le SARS-CoV et le dromadaire pour le MERS-CoV. Dans les deux cas, les mesures rapides d’isolement et de quarantaines des sujets infectés avaient permis d’enrayer l’épidémie. Le SARS-CoV-2 est relativement proche du SARS-CoV. En effet, leurs protéines S partagent 99 % d’homologie, et ont le même site de liaison : l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) (2). La caractéristique commune de ces trois coronavirus très pathogènes est un transfert récent de l’animal à l’Homme. On suspecte que, pour le SARS-CoV-2, le réservoir est également la chauve-souris, et l’hôte intermédiaire probablement le pangolin, un mammifère vendu sur le marché de Wuhan pour sa chair délicate et les vertus médicinales de ses écailles.

 

 

Comment se développe l’infection chez l’Homme ?

Le virus pénètre par les voies aériennes supérieures. Il adhère à la surface des cellules en se fixant sur le récepteur reconnu par sa protéine S : l’angiotensine 2. Une fois fixé sur son récepteur, un mécanisme d’endocytose permet au virus d’intégrer la cellule. La vésicule d’endocytose se lie à un lysozyme primaire dont les enzymes vont hydrolyser la capsule virale, libérant l’ARN viral qui utilise la machinerie cellulaire pour se répliquer et synthétiser de nouvelles protéines d’enveloppe. Les nouvelles particules virales s’assemblent dans l’appareil de Golgi pour être ensuite excrétées en dehors de la cellule (3) (Fig. 2).

 

 

 

Quels sont les symptômes de la maladie ?

L’analyse des premières séries de patients, puis de plus de 72 000 cas déclarés en Chine, permet une description très précise de la maladie (1, 4).

 

Caractéristiques des patients

La grande majorité des patients (87 %) ont entre 30 et 80 ans. Seuls 2 % ont moins de 20 ans, 8 % entre 20 et 30 ans et 3 % plus de 80 ans. Une légère prédominance masculine (54 %) est notée.

 

Symptômes rapportés

Les symptômes rapportés sont, par ordre de fréquence : une fièvre (99 % des patients), une fatigue (70 %), une toux sèche (60 %), une anorexie (40 %), des myalgies (35 %), une dyspnée (31 %), des expectorations (27 %), des douleurs pharyngées (17 %), des diarrhées (10 %), des nausées (10 %), et plus rarement des douleurs abdominales et des céphalées. Il s’agit donc, pour simplifier, d’un syndrome grippal sévère avec une apparition rapide de signes respiratoires plus marqués. Sur le plan biologique, une leucopénie a été constatée chez 60 % des patients.

 

Types d’atteinte

Quatre-vingt-un pour cent des patients ont présenté une atteinte modérée (avec ou sans pneumonie), 14 % une forme sévère, et une forme critique (nécessitant une prise en charge en réanimation) a été observée dans 5 % des cas. Le taux de mortalité a été de 2,3 % (près de la moitié des formes critiques), ce taux parvenant à près de 15 % chez les patients de plus de 80 ans et 8 % pour les patients de 70 à 80 ans. Le taux de professionnels de santé infecté a été de 3,8 % dans l’ensemble, 63 % pour la ville de Wuhan, dont 15 % de formes sévères ou critiques et 5 % de décès.

 

Caractéristiques des formes sévères et de la pneumonie du COVID-19

L’infection évolue vers la constitution d’une pneumonie dans près de 80 % des cas, le plus souvent entre la deuxième et la troisième semaine après les premiers symptômes. Cette pneumonie se traduit par une dyspnée, une toux sèche au début, puis productive, des troubles respiratoires sévères dans près de 20 % des cas, dont 3 % de syndrome de détresse respiratoire aiguë (5). Cette pneumonie se traduit au scanner thoracique par des images de condensation en verre dépoli, parfois présentes avant l’apparition des manifestations respiratoires, uni ou bilatérales, qui s’étendent rapidement à l’ensemble des deux champs pulmonaires dans les formes sévères. Plus tardivement, ces lésions évoluent vers la formation d’épaississements interlobulaires, de nodules, de la formation de kystes, de bronchectasies, d’épaississements et d’épanchements pleuraux (6) (Fig. 3). D’autres complications sévères ont été décrites : choc septique, acidose métabolique, syndromes hémorragiques et troubles de la coagulation.

 

Quels sont les sujets à risque de formes sévères ?

 

Les sujets âgés

Les sujets à risque sont donc essentiellement les sujets âgés de plus de 70 ans.

 

Certaines maladies chroniques

D’autres facteurs de risque ont été identifiés, parmi lesquels certaines maladies chroniques : les maladies cardiovasculaires (10,5 % de mortalité), le diabète (7,3 %), les pathologies respiratoires chroniques – BPCO, asthme, pneumopathie interstitielle – (6,3 %), l’hypertension (6 %) et les cancers (5,6 %). Ces maladies à risque reflètent peut-être la distribution de l’ACE2 dans l’organisme : coeur, rein, cellules alvéolaires du poumon, testicules, cerveau, îlots pancréatiques dans le diabète de type 2.

 

 Cancers

D’un part, il a été rapporté un risque de détresse respiratoire et de décès plus important en cas de cancer par rapport au reste de la population concernant la grippe saisonnière (7). S’agissant du COVID-19, d’après les données initiales chinoises, le taux de mortalité serait inférieur à 2 %, mais avec une grande hétérogénéité (mortalité supérieure chez les patients les plus âgés et/ou avec comorbidités). Le taux d’infection semble plus important (1 vs. 0,29 %) que dans la population générale. Parmi les patients infectés, le risque de faire des complications respiratoires sévères imposant une prise en charge en réanimation était plus élevé que chez les patients non ateints de cancer (39 vs. 8 %, p = 0,0003). Un antécédent de chimiothérapie ou de chirurgie dans les mois précédents était un facteur pronostique important de développer des complications respiratoires sévères (OR = 5,34 ; p = 0,0026). De même, la vitesse de détérioration respiratoire était plus rapide de 13 versus 43 jours (HR = 3,56, IC 95 % [1,65-7,69]) (8).

 

Maladies inflammatoires de l’intestin

Une autre donnée mérite d’être rapportée : les observations restituées par les gastro-entérologues chinois concernant les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin qui reçoivent fréquemment des agents immunosuppresseurs, dont des biothérapies, à l’instar de nos patients. Au sein des sept centres de gastro-entérologie les plus importants de Chine, concentrant plus de 20 000 patients présentant une MICI, dont les trois principaux centres de Wuhan, aucun cas d’infection avérée par le SARS-CoV-2 n’a été rapporté, notamment aucun patient sous biothérapie (9).

 

Mode de transmission et délai d’incubation de l’infection

La transmission interhumaine du virus se fait essentiellement par voie aérienne (gouttelettes de Pflügge), ou par contact cutané après toux ou éternuement. Une transmission fécale serait également possible. La contagiosité (taux de transmission) est estimée entre 1,4 et 5 sujets à partir d’une personne infectée. Si la transmission se fait le plus souvent pendant la phase symptomatique de l’infection, de nombreuses observations montrent qu’elle peut s’effectuer avant l’apparition des premiers symptômes (10), et qu’elle peut également se faire à partir de porteurs sains (11, 12). Le risque de transmission par des porteurs sains demeure encore mal évalué. Enfin, il n’est pas inutile de rappeler que, dans les premières séries rapportées, près d’un tiers des patients ont été contaminés à l’hôpital ou dans un centre de soins (4).

 

Les enfants et les sujets jeunes sont-ils protégés du COVID-19 ?

Nous avons vu que les observations chez les enfants de moins de 10 ans sont rares (inférieures à 1 %), à peine plus élevées dans la deuxième décennie (1,2 %), pour atteindre 8 % des cas décrits au cours de la troisième décennie. Cette protection relative des jeunes enfants avait déjà été notée au cours de l’épidémie de SRAS en 2002, et pourrait s’expliquer par l’effet partiellement immunisant des multiples infections à coronavirus peu pathogènes durant l’enfance. D’autres ont évoqué l’influence de la persistance du thymus chez les plus jeunes.

 

Figure 5 – L’épidémie de COVID-19 en France, au 16 mars 2020 (données de l’OMS). Nous sommes en pleine phase ascendante.

 

 

Les traitements du COVID-19

Le COVID-19, comme le SRAS, induit une réponse inflammatoire exubérante qui se traduit par une détresse respiratoire dans les formes sévères (SDRA). Cette réponse inflammatoire et la sévérité des symptômes ne sont pas corrélées à la charge virale.

 

Mesures de réanimation, traitements anti-viral et anti-inflammatoires

Le traitement comprend des mesures de réanimation, essentiellement une oxygénothérapie, un traitement antiviral et l’utilisation de traitements anti-inflammatoires, depuis les corticoïdes jusqu’à des biothérapies (notamment les inhibiteurs de l’IL-6) pour traiter l’orage cytokinique. Parmi les antiviraux, le remdésivir paraît être le plus actif (13).

 

Chloroquine et hydroxychloroquine

D’autres stratégies thérapeutiques ont été suggérées ou proposées, dans l’espoir de limiter la diffusion ou la réplication du virus. Parmi ces traitements, on peut citer la chloroquine et l’hydroxychloroquine. Des études in vitro ont montré que ces molécules, en alcalinisant la vacuole d’endocytose contenant les particules virales, inhibent la protéolyse de capside virale et la libération de l’acide nucléique. Ce traitement a déjà été proposé dans d’autres viroses, notamment le Zika (14), mais nous manquons d’études cliniques sérieuses pour confirmer son intérêt dans le COVID.

 

Inhibiteurs de JAK

D’autres molécules d’intérêt pourraient être les inhibiteurs de JAK. L’endocytose qui permet d’intégrer les particules virales dans les cellules fait intervenir des régulateurs de kinase, AAK1 et GAK. Le screening de potentiels inhibiteurs de ces molécules par un logiciel d’intelligence artificielle a permis de retenir trois molécules d’intérêt : le baricitinib, le febratinib et le ruxolitinib (15). Le meilleur inhibiteur semble être le baricitinib, qui aurait de plus l’intérêt d’avoir une action anti-
inflammatoire puissante susceptible de participer au contrôle du SRAS. Là encore, nous manquons d’études cliniques pour confirmer l’intérêt de ces molécules en pratique.

 

Autres stratégies

D’autres stratégies sont à l’étude : des vaccins bien sûr (16), mais également l’utilisation d’inhibiteurs de l’ACE2 ou d’ACE2 soluble pour prévenir la fixation du virus sur son récepteur (17).

 

À quoi devons-nous nous attendre dans les prochaines semaines ?

 

L’exemple de la Chine

La Chine a mis 3 semaines à réagir aux alertes du Dr Li Wenliang et de ses collègues, mais les mesures draconiennes de confinement de la population ont permis d’enrayer la progression de l’épidémie, qui paraît désormais totalement maîtrisée sur son territoire (Fig. 4). Le bilan est cependant lourd : 81 000 cas confirmés et 3 218 patients décédés, pour 1,44 milliard d’habitants.

 

L’exemple de la Corée

Les mesures de confinement très strictes prises immédiatement en Corée du Sud ont permis d’enrayer rapidement l’épidémie : 8 236 cas confirmés, 75 décès pour une population de 51 millions d’habitants.

 

L’exemple de l’Italie

Plus près de nous, l’Italie, qui a tardé à mettre en oeuvre ce type de mesure, connaît un bilan terrifiant avec 24 747 personnes infectées et 1 809 décès au 16 mars 2020, pour 60 millions d’habitants, et l’épidémie est toujours pleinement active. La rapidité de la diffusion de l’épidémie aboutit à un afflux massif de patients dans les hôpitaux, les unités de réanimation sont totalement débordées et un tri dramatique doit être fait à l’arrivée des patients.

 

En France

Nous semblons malheureusement suivre la même direction. Les mesures de confinement viennent juste d’être annoncées, moins strictes qu’en Chine où le confinement a mis plus de 10 jours à produire ses effets. Au rythme actuel de l’épidémie, le nombre de sujets infectés double toutes les 72 heures. Au moment d’écrire ces lignes, nous en sommes officiellement à 6 610 cas confirmés et 148 décès. Tout le monde n’est pas diagnostiqué, il y a des formes paucisymptomatiques, des porteurs sains. Le chiffre de 10 000 sujets contaminés est donc réaliste. S’il faut 10 jours pour que le confinement produise ses effets, le doublement de ce chiffre toutes les 72 heures nous projette à 100 000 personnes. Cinq pour cent de cette population en réanimation représente donc 25 000 patients en urgence absolue (Fig. 5). Nous disposons de 5 300 lits de réanimation à l’échelon national. Nous apprenons déjà que les services de réanimation du Grand Est de la France sont au bord de la rupture…

Une crise du monde hospitalier

Cette crise sanitaire majeure arrive alors que nous traversons une crise sans précédent du monde hospitalier, et dans la santé en général. La gestion comptable que subit l’hôpital public depuis l’avènement de la T2A a abouti à une restriction importante du nombre de lits
(y compris en réanimation). L’inflation du personnel administratif se fait aux dépens des soignants. Nous croulons sous les agences : Drees, IRDES, HAS, HCAAM, DGS, DSS, DGOS, ANSM, ANSP, ANS… notre préférée est l’ANAP, l’Agence nationale d’appui à la performance. Cette dernière nous explique comment améliorer la gestion des lits, impose des ratios optimaux d’effectifs dans les services de soin, fixe les objectifs de taux d’occupation des lits : 92 % pour un service d’hospitalisation conventionnel, à peine moins pour un service de réanimation, 120 % de taux d’occupation de lits d’ambulatoire… Les soignants se sentent dévalorisés, perdus dans des charges administratives, la rédaction de documents assurant la traçabilité du moindre soin ou de la plus petite toilette. Que reste-t-il de la dimension sociale ? Du dialogue entre soignants et patients ? Quelle place pour la prévention, l’information ? La perte du sens de notre travail est catastrophique et aboutit à des démissions et une multiplication de postes non pourvus faute de candidats.

 

Une crise de la médecine de ville

La médecine de ville traverse une crise non moins sévère. Des années de numerus clausus (le terme a été supprimé, mais les possibilités de formation restent les mêmes… et donc le nombre d’étudiants n’évoluera pas beaucoup) ont abouti à une diminution de « l’offre » médicale, du nombre de médecins, à la désertification médicale dans les zones rurales et certaines zones péri-urbaines. C’est dans ce contexte que nos collègues généralistes vont subir une vague sans précédent d’appels en urgence, quasiment sans coordination. Imaginez la vie du généraliste depuis quelques jours, appelé constamment au chevet de patients inquiets, présentant des symptômes ORL ou grippaux particulièrement fréquents en cette saison, ne sachant que faire de leur traitement habituel, alors que circulent des informations contradictoires. Imaginez un généraliste appelé pour un infarctus du myocarde : il faut actuellement trois quarts d’heure pour parvenir à avoir en ligne le 15, la régulation du SAMU…

Nos concitoyens paieront peut-être très cher la guerre aux services publics que mènent nos gouvernements successifs depuis près de trois décennies.

Nous découvrons aussi notre dépendance économique dans ces périodes de confinement : nous ne sommes plus capables de produire nos médicaments. Même quand ils sont estampillés des grands noms de notre industrie pharmaceutique occidentale, 80 % des principes actifs viennent de pays tiers (60 % de Chine)… Le libéralisme économique sans limites et la mondialisation « heureuse » ont également peut-être vécu.

 

Pour tous

•  Évitez les déplacements, les rassemblements.
•  Évitez les contacts (poignées de main, embrassades…).
•  Lavez-vous fréquemment les mains (eau et savon) ou utilisez une solution hydroalcoolique.
•  Surveillez votre température.
•  Les patients les plus fragiles, notamment les plus de 70 ans, doivent restreindre drastiquement leurs interactions sociales et reporter les soins non urgents afin d’éviter les sorties et les salles d’attente.