La prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques avec mutations de l’EGFR connaît une évolution majeure, marquée par l’émergence de stratégies d’intensification en première ligne. Les données récentes redéfinissent les standards thérapeutiques et renforcent la nécessité d’une approche personnalisée intégrant les mécanismes de résistance.
Résumé
Les mutations activatrices du gène EGFR constituent une cible thérapeutique majeure dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques. L’osimertinib s’est imposé comme standard de première ligne, mais les stratégies d’intensification ont récemment modifié la prise en charge. Les essais FLAURA2 et MARIPOSA ont montré un bénéfice significatif en survie sans progression et en survie globale avec des associations thérapeutiques, redéfinissant les standards. Le choix du traitement repose désormais sur une approche individualisée intégrant les caractéristiques du patient et des facteurs pronostiques. À la progression, l’identification des mécanismes de résistance, notamment les altérations de l’EGFR et l’amplification de MET, est essentielle pour orienter la stratégie thérapeutique. En l’absence de cible, la chimiothérapie reste le standard, tandis que de nouvelles approches, comme les anticorps conjugués, ouvrent des perspectives prometteuses.
Abstract
Metastatic non-small cell lung carcinomas with common EGFR mutations: What is the management approach?
Activating mutations in the EGFR gene represent a major therapeutic target in metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Osimertinib has become the standard first-line treatment, but recent intensification strategies have reshaped clinical management. The phase III FLAURA2 and MARIPOSA trials demonstrated significant improvements in progression-free and overall survival with combination therapies, redefining standards of treatment. Therapeutic decisions now rely on an individualized approach integrating patient characteristics and prognostic factors. At progression, identification of resistance mechanisms, including EGFR alterations and MET amplification, is essential to guide subsequent treatment. In the absence of actionable targets, chemotherapy remains the standard, while emerging approaches such as antibody-drug conjugates offer promising perspectives.
Keywords: Metastatic non-small cell lung cancer, EGFR, MET, Osimertinib, Antibody-drug conjugates, Chemotherapy, Resistance mechanisms, Individualized approach
Introduction
Les mutations activatrices du gène EGFR
Dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), la présence de mutations activatrices du gène EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) joue un rôle clé dans l’oncogenèse et constitue une cible thérapeutique majeure. Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase appartenant à la famille ErbB, impliquée dans la régulation de processus cellulaires essentiels tels que la prolifération, la différenciation et la survie. Ces mutations rendent le récepteur EGFR constitutionnellement actif, indépendamment de la présence de son ligand (EGF), donnant lieu à une suractivation de voies de signalisation oncogéniques majeures (MAPK, PI3K/AKT, STAT, etc.) (1).
Épidémiologie
Il s’agit de l’altération moléculaire “ciblable” la plus fréquente des CBNPC métastatiques représentant environ 12 % des adénocarcinomes pulmonaires, et jusqu’à 44 % chez les patients non fumeurs (2). Les mutations EGFR dites “communes”, correspondant aux délétions de l’exon 19 (del19) et à la mutation ponctuelle L858R de l’exon 21, représentent environ 85-90 % des CBNPC mutés EGFR (3). D’un point de vue épidémiologique, l’incidence est augmentée chez les patients asiatiques (jusqu’à 40-50 % des CBNPC), les patients non ou peu exposés au tabagisme, et les femmes (4).
Les évolutions thérapeutiques
La mise en évidence du rôle oncogénique des mutations activatrices de l’EGFR a conduit au développement de thérapies ciblées (Fig. 1).
• Ainsi, les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de première génération (géfitinib et erlotinib) ont été les premiers à démontrer un bénéfice clinique significatif par rapport à la chimiothérapie, avec une amélioration des taux de réponse et de la survie sans progression (SSP) en première ligne métastatique (5).
• Les TKIs de deuxième génération (afatinib et dacomitinib) ont ensuite été développés afin d’optimiser l’efficacité et la tolérance. Toutefois, la survenue de mécanismes de résistance, en particulier la mutation acquise on-target EGFR T790M, conduit à un échappement tumoral au traitement.
• L’osimertinib, TKI de troisième génération, a été spécifiquement conçu pour cibler la mutation de résistance EGFR T790M et s’est imposé comme le traitement de référence en première ligne dans le CBNPC EGFR muté de stade IV depuis l’étude FLAURA (6).
• La première ligne de traitement est actuellement en pleine mouvance avec récemment deux études qui ont démontré la supériorité d’une stratégie d’intensification de cette première ligne versus osimertinib : FLAURA2, avec l’association osimertinib et chimiothérapie, et l’association du lazertinib (TKI de 3e génération) avec l’amivantamab (anticorps bi-spécifique anti-EGFR et anti-MET) (7, 8).
Dans cet article consacré uniquement aux mutations communes de l’EGFR métastatiques, nous allons voir comment ces avancées thérapeutiques peuvent changer le traitement de première ligne et les conséquences sur les lignes ultérieures.
La première ligne de traitement systémique
Le standard historique : l’osimertinib, TKI de 3e génération
L’étude de phase III FLAURA a montré une amélioration significative de la SSP, avec une médiane de 18,9 mois sous osimertinib versus 10,2 mois dans le bras contrôle (géfitinib ou erlotinib) (Hazard Ratio (HR) = 0,46 ; IC 95 % : 0,37-0,57 ; p < 0,001) (6). L’essai a aussi retrouvé un gain significatif en survie globale (SG), critère de jugement secondaire, avec une médiane de 38,6 versus 31,8 mois (HR = 0,80 ; IC 95 % : 0,64-1,0 ; p = 0,046) (9).
Ces résultats, associés à un meilleur contrôle des métastases cérébrales et à un profil de tolérance favorable, ont conduit à l’utilisation de l’osimertinib comme standard thérapeutique de première ligne depuis 2018 (10).
Nouveau standard : l’association osimertinib et chimiothérapie (essai FLAURA2)
L’étude de phase III FLAURA2 a évalué en première ligne de traitement la combinaison de l’osimertinib avec une chimiothérapie (sels de platine et pémétrexed) versus osimertinib en monothérapie (7).
Résultats
Le critère de jugement principal est significativement amélioré avec l’ajout de quatre cycles de chimiothérapie suivis d’une maintenance par pémétrexed, avec une médiane de SSP à 25,5 mois (combinaison) versus 16,7 mois (osimertinib seul) (HR = 0,62 ; IC 95 % : 0,49-0,79 ; p < 0,001).
Après un suivi médian de 42,6 mois, on constate un gain significatif en SG, avec une médiane de 47,5 mois (combinaison) versus 37,6 mois (osimertinib seul) (HR = 0,77 ; IC 95 % : 0,61-0,96 ; p = 0,02) (11). Cependant, les courbes de survie globale se croisent au 15e mois suggérant que tous les patients ne bénéficient pas immédiatement de la combinaison (toxicité, décès précoce).
Des analyses exploratoires de sous-groupes de patients de mauvais pronostic (présence d’une co-mutation TP53, de métastases cérébrale, hépatique, osseuse, d’une mutation EGFR L858R, détection d’ADN tumoral circulant (ADNtc)) ont rapporté un bénéfice de survie conservé dans tous les groupes (12). Le taux de réponse objective (TRO) est en faveur de la combinaison, 83 versus 76 %. De plus, les auteurs concluent à une durée de réponse (DOR) sous traitement allongée à 24,0 versus 15,3 mois, pouvant être expliquée par le maintien d’une chimiothérapie (pémétrexed) au cours du temps (12 cycles en moyenne, soit 8,3 mois).
Tolérance
Cette hausse d’efficacité se fait au prix d’une augmentation de la toxicité non négligeable puisque 64 % des patients présentent un événement indésirable (EI) de grade ≥ 3 versus 27 % avec l’osimertinib seul, essentiellement de nature hématologique (cytopénies) et digestive (nausées, vomissements, anorexie, asthénie).
À progression
Parmi les patients ayant interrompu le traitement de première ligne en raison d’une progression tumorale, 69 % (88/127) des patients du bras expérimental et 77 % (143/185) du bras contrôle ont reçu un traitement systémique ultérieur. La poursuite de l’osimertinib au-delà de la progression était autorisée et observée chez 45 % des patients du bras combinaison et 62 % du bras monothérapie, avec un maintien du contrôle clinique chez certains patients sélectionnés (13). Le traitement de seconde ligne le plus fréquent était une chimiothérapie à base de sels de platine, administrée chez 44 et 72 % des patients prétraités par la combinaison et par osimertinib seul, respectivement (13). Une chimiothérapie sans sels de platine était utilisée chez 30 % des patients du bras combinaison. Des thérapies ciblées anti-EGFR ou médicaments expérimentaux étaient utilisés plus rarement.
En conclusion, ces résultats en SG renforcent le choix d’une stratégie thérapeutique visant à l’administration précoce de la chimiothérapie en association avec l’osimertinib plutôt qu’une stratégie séquentielle pour la majorité des patients (Tab. 1). Ainsi, l’association osimertinib-chimiothérapie a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis depuis février 2024 et a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en 1re ligne de traitement métastatique des CBNPC avec mutation commune de l’EGFR, mais cette association n’est pas encore remboursée en France.
L’association amivantamab-lazertinib (essai MARIPOSA)
L’étude de phase III a comparé en première ligne l’association amivantamab (anticorps bispécifique anti-EGFR et anti-MET) + lazertinib versus l’osimertinib dans cette population.
Résultats
L’étude est positive sur son critère de jugement principal en faveur de la combinaison avec une médiane de SSP à 23,7 versus 16,6 mois (HR = 0,70 ; IC95 % : 0,58-0,85 ; p < 0,001) (8). Le TRO était comparable dans les deux bras (86 versus 85 %) et la DOR sous traitement était en faveur de l’association amivantamab-lazertinib (25,8 versus 16,7 mois). Après un suivi médian de 37,8 mois, l’analyse finale de SG est statistiquement significative en faveur de la combinaison où la médiane est non atteinte versus 36,7 mois pour l’osimertinib (HR = 0,75 ; IC 95 % : 0,61-0,92 ; p = 0,005). À 3 ans, le taux de SG chez les patients traités par amivantamab-lazertinib était de 60 % (IC 95 % : 55-64) et de 51 % (IC 95 % : 46-55), respectivement (14).
Tolérance
La combinaison amivantamab-lazertinib entraîne une toxicité significativement plus élevée que l’osimertinib (80 versus 52 %, EI ≥ grade 3), nécessitant la mise en place de traitements prophylactiques notamment pour les EI cutanées (rash 69 %, paronychies 64 %, tout grade), les réactions aux perfusions (65 %, tout grade) et le risque thromboembolique (13).
À progression
À progression, la proportion de patients ayant reçu un traitement systémique ultérieur était comparable dans les deux bras (74 et 76 %), majoritairement par chimiothérapie.
L’association amivantamab-lazertinib a obtenu une AMM européenne dans cette indication, mais n’est pas remboursée en France.
Quelle stratégie en première ligne pour quel patient ? Existe-t-il des critères aidant ce choix ?
Tolérance
La tolérance constitue un élément central dans le choix de la stratégie de première ligne.
• L’osimertinib en monothérapie présente un profil de sécurité bien établi, dominé par des toxicités cutanées et digestives généralement de faible intensité, permettant le plus souvent une administration prolongée sans altération majeure de la qualité de vie.
• L’intensification par l’ajout d’une chimiothérapie (schéma FLAURA2) s’accompagne d’une augmentation des cytopénies (anémie, neutropénie, thrombopénie), des troubles digestifs (diarrhée, nausée, mucite), de la fatigue et de perturbations biologiques (cytolyse, insuffisance rénale), pouvant limiter cette approche chez les patients les plus fragiles.
• L’association amivantamab-lazertinib se distingue par un profil de tolérance spécifique, recommandant l’introduction d’un traitement anticoagulant préventif, et une surveillance rapprochée des toxicités phanériennes justifiant le recours fréquent à un réseau d’expertise dermatologique.
Ainsi, la balance bénéfice/risque associée à chaque stratégie de traitement de première ligne doit être intégrée dans une approche individualisée et exposée au patient.
Profil du patient
Dans les études FLAURA2 et MARIPOSA, les sujets âgés étaient sous-représentés avec un âge médian de 61 et 64 ans, respectivement. De même, les patients polypathologiques et/ou fragiles selon l’Eastern Cooperative Oncology Group-Performans Status ≥ 2 (ECOG-PS ≥ 2) étaient exclus des études, ne permettant pas de conclure dans cette population.
Ainsi, les recommandations de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) préconisent l’utilisation de l’osimertinib seul chez les patients âgés (≥ 70 ans) et/ou fragiles (ECOG-PS ≥ 2) (15). Toutefois, chez le sujet âgé, une adaptation individualisée du traitement intensifié pourra être discutée selon l’état général et les priorités du patient.
Caractéristiques tumorales
Le choix thérapeutique de première ligne peut-il être guidé par des facteurs biologiques et cliniques de mauvais pronostic ?
• Les analyses exploratoires de MARIPOSA montrent un bénéfice en faveur de la combinaison chez les patients à haut risque biologique, notamment en présence d’une co-mutation TP53 (médiane SSP à 18,2 versus 12,9 mois ; HR = 0,65 ; IC 95 % : 0,48-0,87 ; p = 0,003).
• De même, chez les patients présentant des métastases hépatiques, population historiquement défavorable sous TKI seul (médiane SSP à 18,2 versus 11,0 mois ; HR = 0,58 (IC 95 % : 0,37-0,91 ; p = 0,017) (8).
• La présence d’ADNtc détectable au diagnostic constitue également un marqueur pronostique défavorable (médiane SSP à 20,3 versus 14,8 mois ; HR = 0,68 ; IC 95 % : 0,53-0,86 ; p = 0,002) d’autant plus marqué en cas d’absence de clairance précoce (24,0 versus 16,5 mois ; HR = 0,64 ; IC 95 % : 0,48-0,87 ; p = 0,004).
• De manière similaire, les résultats d’analyse ancillaire de FLAURA2 ont mis en évidence que la détection de la mutation EGFR dans le plasma au diagnostic était pronostique dans les deux groupes. Les patients présentant un ADNtc EGFR positif (n = 113) avaient une médiane de SSP de 18,3 versus 30,5 mois dans le groupe ADNtc EGFR négatif (n = 308) (16).
Que faire en pratique ?
La combinaison osimertinib + chimiothérapie s’est imposée comme le nouveau standard thérapeutique en France à la suite des résultats de l’étude FLAURA2. Cependant, l’osimertinib en monothérapie garde encore une place, notamment chez le patient âgé et/ou fragile. En présence de facteurs de risque (mutation EGFR L858R, co-mutation TP53, présence de métastases cérébrales et/ou hépatiques, détection d’ADNtc au diagnostic), un traitement intensifié doit être évoqué. Malgré l’obtention d’AMM européennes, les stratégies d’intensification ne bénéficient à ce jour pas encore de remboursement en France (accès précoce pour schéma MARIPOSA refusé) et doivent donc faire l’objet d’une discussion en RCP (10). Enfin, le choix thérapeutique reste avant tout adapté au patient, dans le cadre d’une décision partagée tenant compte de ses souhaits et de ses objectifs de prise en charge.
Stratégies thérapeutiques en cas de progression tumorale
La définition du mécanisme de résistance : un élément clé
La survenue d’un échappement tumoral au traitement de première ligne constitue un événement quasi inévitable et l’identification du mécanisme de résistance acquis conditionne la stratégie thérapeutique ultérieure. Les mécanismes de résistance sont classiquement regroupés en plusieurs catégories (17).
• Les résistances dites on-target correspondent à des altérations secondaires du gène EGFR, modifiant la cible du traitement et réduisant l’affinité du TKI (ex. : mutation EGFR C797S) (18).
• Les mécanismes off-target reposent sur l’activation de voies de signalisation alternatives dites bypass, telles que l’amplification de MET, les altérations de HER2, BRAF, KRAS ou les réarrangements de gènes de fusion, permettant le contournement de l’inhibition d’EGFR (19).
• Enfin, la résistance peut aussi être causée par une transformation histologique, en carcinome à petites cellules ou, plus rarement, en carcinome épidermoïde, traduisant une importante plasticité tumorale associée à une perte de dépendance à la voie EGFR (20).
À noter que dans la majorité des cas aucun mécanisme de résistance identifiable n’est retrouvé, et ce, malgré une exploration moléculaire exhaustive (21).
Pour toutes ces raisons, il est indispensable de rechercher ces mécanismes de résistance par de nouvelles biopsies tissulaires et/ou par une analyse de l’ADNtc. L’évolution récente des stratégies thérapeutiques en première ligne est susceptible de modifier le spectre des mécanismes de résistance observés à la progression. Néanmoins, les résultats préliminaires d’analyse plasmatique des altérations géniques acquises dans FLAURA2 (n = 53 sous combinaison, n = 73 sous osimertinib seul) semblent montrer des profils similaires entre les deux groupes (22).
Progression après un schéma FLAURA
Recherche d’un mécanisme de résistance
Mutation de résistance C797S
La mutation EGFR C797S représente le mécanisme de résistance on-target le plus fréquent sous osimertinib, survenant dans 7 à 15 % des cas. Elle altère le site de liaison covalente des TKI de 3e génération, mais peut conférer une sensibilité aux TKI de 1re génération, bien que le niveau de preuve reste faible (23).
Des inhibiteurs EGFR de 4e génération ont été développés pour cibler les mutations de résistance complexes apparaissant après osimertinib, notamment C797S, tout en limitant l’inhibition de l’EGFR sauvage afin d’améliorer la tolérance.
• Le BBT-176 est en cours d’évaluation en phase I/II (NCT04820023), l’étude est terminée, mais nous n’avons pas encore de communication de résultats à ce jour.
Altérations de la voie de MET
Les mécanismes de résistance impliquant des altérations de la voie MET sont principalement représentés par l’amplification du gène MET et par la surexpression de la protéine MET.
• L’amplification est détectable par Fluorescence in Situ Hybridization (FISH) ou Next-Generation Sequencing (NGS) tandis que la surexpression est détectable en immunohistochimie (IHC). L’amplification de MET est observée chez environ 6 à 16 % des patients en progression après osimertinib en première ligne (24).
• La surexpression de MET est plus difficile à quantifier, car elle dépend des seuils IHC. Elle est estimée à environ 20-30 % des tumeurs progressives (25). Elle peut coexister avec d’autres mécanismes de résistance.
Les études
Plusieurs études ont évalué l’intérêt d’un double blocage EGFR-MET dans cette situation.
• L’étude de phase II SAVANNAH testant l’association osimertinib-savolitinib chez des patients MET surexprimé ou amplifié ayant eu au moins trois lignes antérieures a rapporté un TRO de 56 % (IC 95% : 44,7-67,3 %), dont une activité intracrânienne, et une SSP médiane de 7,4 mois (IC 95 % : 5,5-7,6 mois) (26).
• L’analyse intermédiaire de la phase III SACHI chez des patients MET amplifié évaluant l’association savolitinib-osimertinib versus chimiothérapie après TKI EGFR montre une amélioration significative de la SSP, avec une médiane de 8,2 versus 4,5 mois (HR = 0,34 ; IC 95 % : 0,23-0,49 ; p < 0,0001 et du TRO (58 versus 34 %) (27). Les données immatures de SG suggèrent une tendance favorable (22,9 versus 17,7 mois ; HR = 0,84), interprétation limitée par un taux important de cross-over après progression. Le profil de tolérance était globalement comparable entre les bras, avec 57 % EI grade ≥ 3. Les MET TKI ont une toxicité commune de classe qui est la survenue d’œdèmes périphériques pouvant être invalidants.
• L’étude internationale de phase III SAFRON (NCT05261399), toujours en cours, permettra de confronter ces données.
• L’étude phase II INSIGHT-2, évaluant l’association osimertinib-
tépotinib (autre inhibiteur de MET), a également démontré des résultats prometteurs chez les patients porteurs d’une amplification de MET post-osimertinib (28).
Autres altérations moléculaires
• Parmi les résistances acquises, des mutations rares du domaine kinase (telles que EGFR S768I, G769X, L718Q, G724S, L792X, etc.) ont été décrites, modifiant la conformation du site de liaison et réduisant l’affinité du TKI.
• Parmi les mécanismes de bypass, d’autres voies oncogéniques peuvent également être impliquées, notamment les amplifications HER2, les mutations KRAS, NRAS ou BRAF, ainsi que l’émergence de fusions (RET, ALK, NTRK ou BRAF), retrouvées dans une minorité de cas, mais potentiellement ciblables.
• Par ailleurs, l’apparition de mutations sur le gène PIK3CA ou la perte de PTEN participent à l’activation en aval des voies de signalisation intracellulaires PI3K/AKT et MAPK indépendamment d’EGFR (20, 29, 30).
Transformations histologiques
La transformation histologique est un mécanisme de résistance fréquemment observé et impose une rebiopsie afin d’être identifiée. Elle se fait le plus souvent vers une forme neuroendocrine à petites cellules, mais peut aussi inclure des transformations vers des phénotypes épidermoïdes ou sarcomatoïdes. Ce processus est souvent associé à des altérations de TP53 et RB1 et se traduit par une progression rapide et un pronostic défavorable.
Sur le plan thérapeutique, la transformation histologique impose un changement de stratégie et l’utilisation d’une chimiothérapie par doublet à base de sel de platine, adapté au phénotype histologique (31).
Absence de mécanisme de résistance ciblable
Dans la majorité des cas, la recherche des mécanismes de résistance après une progression en première ligne n’aboutit pas à la prescription d’un traitement ciblé accessible ou en essai clinique.
Dans ces conditions, un traitement à base de chimiothérapie demeure le standard en France en seconde ligne.
Chimiothérapie seule
Après progression sous EGFR TKI, et en l’absence de mécanisme de résistance ciblable, l’utilisation d’une chimiothérapie avec un doublet associant un sel de platine au pémétrexed a constitué durant longtemps une option de référence. Le taux de réponse était de 43,4 %, avec une médiane de SSP à 5,2 mois et de SG à 15,4 mois (32). Chez les patients âgés et/ou fragiles, une monothérapie doit être privilégiée afin d’améliorer la tolérance. Toutefois, chez les sujets âgés en bon état général, un doublet peut être envisagé : le schéma carboplatine-paclitaxel hebdomadaire a démontré un bénéfice en SG et en TRO dans cette population, bénéfice également retrouvé dans le sous-groupe EGFR muté (33).
Association chimiothérapie-amivantamab
L’essai de phase III MARIPOSA-2 a comparé trois bras de traitement après échappement sous osimertinib : amivantamab-chimiothérapie, amivantamab-lazertinib-chimiothérapie et chimiothérapie seule (carboplatine-pémétrexed). Les associations comprenant l’amivantamab ont démontré un bénéfice significatif en SSP (médiane à 6,3 et 8,3 versus 4,2 mois ; HR = 0,44 et 0,48 ; p < 0,001), une augmentation du TRO (64 et 63 versus 36 %), avec un TRO intracrânien également amélioré (34) (Tab. 2). L’ajout du lazertinib à la chimiothérapie et à l’amivantamab n’apporte que peu de bénéfice et augmente la toxicité. Les EI de grade ≥ 3 étaient rapportés chez 72 % sous amivantamab-chimiothérapie versus 48 % sous chimiothérapie seule. Les toxicités spécifiques à l’amivantamab ont été décrites précédemment. Des EI graves ont été rapportés chez 32 à 52 % des patients selon le schéma thérapeutique, incluant dyspnée, thrombocytopénie, sepsis et embolie pulmonaire. Des stratégies de réduction du risque de réaction à la perfusion ont été évaluées dans l’essai SKIPPirr, conduisant à recommander une prémédication systématique par corticoïdes oraux, antihistaminiques et antipyrétiques (35). L’arrivée prochaine de la forme sous-cutanée de l’amivantamab devrait réduire l’incidence des réactions à l’injection (36).
L’amivantamab bénéficie actuellement d’un accès précoce en France en association au carboplatine-pémétrexed chez les patients atteints de CBNPC avec mutation commune de l’EGFR en progression après osimertinib. Aujourd’hui, cette association carboplatine-pémétrexed-amivantamab est le traitement de référence post-osimertinib en l’absence de mécanisme de résistance ciblable.
Les perspectives
Les antibody drug conjugate (ADC)
Les ADC sont en plein développement dans cette indication. Parmi les molécules les plus avancées dans leur développement : les anti-TROP2 et anti-HER3.
• Le datopotamab déruxtécan (Dato-DXd), évalué dans la phase II TROPION-Lung05, montrait dans le sous-groupe EGFR muté un TRO à 43,6 % (IC 95 % : 32,4-55,3), avec une médiane DOR à 7,0 mois (IC 95 % : 4,2-9,8) et EI grade ≥ 3 à 28,5 % (37).
• Le sacituzumab tirumotécan (sac-TMT), évalué dans la phase III OPTITROP-Lung04, montrait avec une médiane de SSP revue de façon indépendante à 8,3 versus 4,3 mois (HR = 0,49 ; IC 95 % : 0,39-0,62 ; p < 0,0001), et la SG était significativement améliorée (HR = 0,60 ; IC 95 % : 0,44-0,82 ; p = 0,001 ; médiane SG non atteinte versus 17,4 mois) (Tab. 2). Des effets secondaires spécifiques (stomatite, toxicité oculaire de surface) sont constatés, dont 58 % de grade ≥ 3 (38).
• Le patritumab déruxtécan (HER3-DXd), évalué dans l’étude de phase III HERTHENA-Lung02, a montré une amélioration de la SSP (HR = 0,63 ; IC 95 % : 0,51-0,78 ; p < 0,0001), mais aucune amélioration significative de la SG, marquant un arrêt à son développement (39).
• Le BL-B01D1 (izalontamab brengitécan) est un ADC bispécifique EGFRxHER3 prometteur couplé avec un inhibiteur de topoisomérase I ayant obtenu en phase précoce un TRO de 34 %, mais un niveau de toxicité significatif (57 % grade ≥ 3 EI) (40). De nombreux essais sont en cours, dont une phase III dès la première ligne de traitement BL-B01D1-308 (NCT06838273).
L’ivonescimab
L’étude de phase III HARMONi-A a évalué l’anticorps bispécifique ivonescimab (anti-PD-1 et VEGF) en association au carboplatine-pémétrexed versus chimiothérapie dans cette situation. L’essai a démontré une amélioration significative de la SSP (médiane à 7,1 versus 4,8 mois ; HR = 0,63 ; IC 95 % : 0,51-0,78 ; p < 0,001) (41). L’analyse finale de SG n’était pas significative (médiane à 16,8 versus 14,0 mois ; HR = 0,79 ; IC 95 % : 0,62-1,01 ; p = 0,057) (Tab. 2).
Progression après un schéma FLAURA 2 et MARIPOSA
Les données translationnelles disponibles après un schéma FLAURA2 sont issues de communications de congrès (22, 42) et indiquent une persistance de mécanismes déjà connus. Même si l’amplification de MET reste le mécanisme le plus fréquent, les mécanismes de résistance semblent plus complexes, multiples et hétérogènes qu’en cas de monothérapie. L’administration concomitante de chimiothérapie pourrait en effet éliminer précocement certains sous-clones résistants, conduisant à des profils de progression plus oligo-clonaux ou biologiquement complexes. Sur le plan clinique, cette évolution a des conséquences directes pour la seconde ligne : l’intérêt d’une chimiothérapie standard (carboplatine-pémétrexed) après progression doit se discuter en fonction de la SSP chez des patients déjà exposés précocement aux sels de platine. La nécessité d’une rebiopsie est toujours d’actualité pour rechercher les mécanismes de résistance.
Les mécanismes de résistance observés après la stratégie de double inhibition amivantamab-lazertinib dans l’étude MARIPOSA diffèrent partiellement de ceux décrits sous osimertinib seul, suggérant une modification de la pression de sélection tumorale. Les analyses exploratoires de l’ADNtc et de séquençage tumoral présentées à l’European Society for Medical Oncology (ESMO) et à la World Conference on Lung Cancer (WCLC) montrent une réduction significative des mécanismes classiques EGFR– et MET-dépendants. Par exemple, l’incidence des amplifications MET était de 4,4 versus 13,6 % (p = 0,017), traduisant un effet direct du double ciblage EGFR-MET sur les voies de résistance dominantes. Les profils moléculaires apparaissent plus hétérogènes, avec une proportion accrue de mécanismes alternatifs ou non identifiés et une moindre dominance d’un bypass spécifique (43, 44).
Chantal Decroisette déclare les liens d’intérêt suivants – Boards : AstraZeneca, Johnson & Johnson, BMS, MSD, Takeda, Regeneron, Amgen, Pfizer, Roche ; congrès : AstraZeneca, Takeda, Pfizer. Les autres auteures ne déclarent aucun lien d’intérêt.
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