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CAR-T cells et lymphomes non hodgkiniens – État des lieux en 2021

Résumé

Les lymphomes B diffus à grandes cellules et autres lymphomes à grandes cellules B en rechute ou réfractaires après plus de deux lignes de traitement ont un pronostic sombre. Les chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells) représentent une option de traitement curatrice pour ces maladies graves et plusieurs d’entre eux disposent désormais d’une AMM ou ATU en France. Les échecs de traitement restent néanmoins fréquents et de très nombreux axes de recherche clinique sont actuellement à l’étude afin d’améliorer les résultats déjà produits par cette thérapie cellulaire innovante. Les traitements par CAR-T cells sont associés à des complications fréquentes et potentiellement graves dont la prise en charge spécialisée, au carrefour de la neurologie et de la réanimation, est de mieux en mieux codifiée.

Abstract

CAR-T cells and non-Hodgkin lymphomas
Relapse or refractory diffuse large B-cell lymphoma and others large B-cell lymphomas after two or more line of therapy have a poor prognosis. Chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T cells) are a valid option with curative potential in many cases that were previously considered untreatable. These impressive results lead to their approval by french sanitary autorities. However, treatment faillure remains common and many clinical trials using innovative strategies to optimize short and long-outcome are currently open. CAR-T cells therapy are associated with frequent and sometimes severe immune adverse event, for whom implication of both intensivist and neurologist can be needed.

Introduction et principes généraux

Les Chimeric Antigen Receptor T Cells (CAR-T cells) font désormais partie de l’arsenal thérapeutique à la disposition du clinicien dans la prise en charge de différentes hémopathies lymphoïdes de lignées B en rechute ou réfractaires aux traitements conventionnels. Leur efficacité remarquable dans des situations historiquement considérées comme des impasses thérapeutiques a expliqué leur essor rapide et le développement industriel important dont ils ont fait l’objet au cours de ces dernières années.

Les CAR

Les CAR sont des protéines chimériques associant la portion variable d’une immunoglobuline (ou B-cell receptor, BCR) capable de reconnaître et de fixer une cible antigénique de manière indépendante du complexe majeur d’histocompatibilité, et la molécule transductrice du signal d’activation T, le CD3ζ (essentiellement intra-cytoplasmique). L’activation du signal au contact de la cible antigénique est par ailleurs intensifiée grâce à une molécule de costimulation, dont les deux principaux exemples sont le CD28 et le CD137 (ou 4-1bb). Le montage protéique associant portion variable de BCR, CD3ζ et molécule de costimulation définit un CAR de seconde génération, les seuls actuellement utilisés en routine clinique. La séquence génétique codant le CAR est transduite via vecteur viral au sein d’une population de lymphocytes T autologues recueillis après leukaphérèse du patient, et réinjectés à l’issue d’un conditionnement lymphodéplétant. Le contact des CAR-T cells avec leur cible antigénique entraîne leur activation, leur prolifération et la mort des cellules tumorales porteuses du marqueur ciblé.

Cible du CAR

SANDOZ ZIEXTENSO

Le CD19 est la cible historique ayant fait l’objet d’un développement académique et industriel, car ce marqueur de surface est fortement et précocement exprimé au sein de la lignée lymphoïde B. Leucémie aiguë lymphoblastique et lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) en rechute et réfractaires ont ainsi été les premières hémopathies concernées par des essais cliniques d’ampleur impliquant des CAR-T cell anti-CD19. Cette revue s’attachera à décrire l’actualité thérapeutique concernant les CAR-T cells dans les lymphomes non hodgkiniens B en rechute et réfractaires.

 

CAR-T cells dans les lymphomes B diffus à grandes cellules

Indication et pronostic historique

Les LBDGC en rechute ont un pronostic moyen, y compris chez le sujet éligible à une intensification thérapeutique par autogreffe de cellules souches (environ 40 % de survie globale à long terme au moment de la rechute). Les données agrégées de plusieurs essais cliniques internationaux de LBDGC en situation de rechute ou réfractaire (étude SCHOLAR-1) ont en outre permis d’identifier une population particulière à très haut risque d’échec thérapeutique et de décès, qualifiée de “réfractaire”.
Ces LGBDC réfractaires définis par une absence de réponse ou progression à l’issue d’une première ou d’une deuxième ligne thérapeutique, ou encore en rechute après intensification par autogreffe de CSH sont de pronostic très sombre, avec moins de 10 % de rémission complète et une SG inférieure à 20 % à 5 ans (1). C’est sur cette population à très haut risque que ce sont concentrés les premiers essais cliniques dédiés au CAR-T cells dans les LGBDC.

Résultats des principaux essais internationaux

Les deux premiers types de CAR-T cells ayant fait l’objet d’essais prospectifs de phase II multicentriques conduisant à une autorisation de mise sur le marché sont le tisagenlecleucel (tisa-cel, CAR-T cells de deuxième génération associant CD3ζ et CD137) et l’axicabtagène-ciloleucel (axi-cel, CAR-T cells de deuxième génération associant CD3ζ et CD28) (Tab. 1).

Le tisagenlecleucel

Dans l’essai de phase II multicentrique JULIET, le tisagenlecleucel permettait l’obtention de 52 % de réponse globale (40 % de RC) chez 93 patients atteints de LGBDC ou lymphomes folliculaires transformés (tFL) réfractaires d’après les critères SCHOLAR, et le taux de survie sans progression à 1 an approchait 40 % (2). Les rechutes ou progressions survenaient essentiellement dans les trois premiers mois et près de 80 % des patients en réponse à cette date étaient sans rechute après 1 an de suivi.

L’axicabtagène-ciloleucel

Dans l’essai de phase II multicentrique ZUMA-1, l’axicabtagène-ciloleucel permettait, lui, l’obtention chez 101 patients de 83 % de réponse globale (58 % de RC), et le taux de réponse soutenue à 1 an était d’environ 45 % (3). Ces résultats étaient parfaitement similaires chez les patients de plus ou de moins de 65 ans (4). De la même manière que dans JULIET, environ 80 % des patients en réponse à 3 mois de l’injection restaient vivants sans rechute à 1 an. Il est important de préciser que si le taux de réponse (globale et complète) paraît supérieur avec l’axi-cel comparativement au Tisa-cel, les essais ZUMA-1 et JULIET ne peuvent pas être directement comparés. Les chimiothérapies d’attente entre la leukaphérèse et la réinjection étaient en particulier interdits dans ZUMA-1, attitude propre à sélectionner des patients moins rapidement progressifs, alors qu’elles étaient autorisées dans
JULIET – un tiers des patients collectés dans JULIET n’était malgré tout pas en état de recevoir la réinjection, illustrant l’extrême gravité clinique de la cohorte. En outre, les SSP à 1 an paraissent en définitive assez proches entre les deux essais.

Tableau 1 – Résultats des principaux essais industriels et expériences académiques des CAR-T cells anti-CD19 dans les LBDGC réfractaires.

Le lisocabtagène maraleucel

Enfin, l’essai TRANSCEND a décrit l’efficacité du lisocabtagène maraleucel (liso-cel, CAR-T cells de deuxième génération associant CD3ζ et CD137, avec un ratio CD4+/CD8+ transfectés égal à 1) chez
269 patients atteints de LBDGC, lymphome B diffus primitif du médiastin (PMBL), tFL ou lymphome folliculaire grade 3B. Il est intéressant de noter que les patients avec comorbidités “modérées” (FEVG 40-50 % ou débit de filtration glomérulaire 30-60 ml/mn/1,73 m2) ou avec localisation au système nerveux central étaient incluables dans cet essai. Les taux de RG et RC obtenus sont de 73 et 53 % respectivement, et les SSP et SG à 1 an de 44 et 58 % respectivement (5). Dans cet essai également, la majorité des progressions et rechutes avait lieu dans les 3 mois suivant l’injection.

L’axi-cel (YESCARTA) et le tisa-cel (KYMRIAH) ont depuis 2018 l’AMM dans le traitement des LBDGC en rechute après deux lignes de traitement ou une autogreffe de CSH. Le liso-cel ne possède pas encore d’AMM en Europe, mais bénéficie d’une approbation de la FDA aux États-Unis depuis février 2021.

Résultats en vie réelle

De manière intéressante, les résultats obtenus après CAR-T cells en situation de vie réelle ne paraissent pas très différents de ceux observés dans les essais cliniques sus-mentionnés. L’expérience américaine monocentrique du MSKCC portant sur 69 patients recevant le tisa-cel ou l’axi-cel entre 2018 et 2019 mettait ainsi en évidence un taux de RC de 52 % et une SSP à 1 an de 45 % environ. Les données plus récemment publiées de l’expérience américaine portant sur l’emploi académique d’axi-cel chez 275 patients atteints de LBDGC ont ainsi montré un taux de RG et de RC de 82 et 61 %, respectivement, bien que 40 % des patients de la cohorte n’auraient pas été éligibles à l’essai ZUMA-1 du fait essentiellement de comorbidités (6). La SSP à 1 an y approche 45 % et la SG, 60 %. Enfin, dans l’expérience française également récemment rapportée, qui concernait 116 patients pris en charge entre juin 2018 et mars 2020 (40 % tisa-cel et 60 % axi-cel), les SSP et SG à 1 an sont de 45 et 67 % respectivement (7).

Facteurs associés à un échec du traitement

Malgré ces bons résultats obtenus chez des patients graves, entre 50 et 60 % des patients recevant des CAR-T cells anti-CD19 progressent ou rechutent après traitement. L’ensemble des cohortes mentionnées précédemment, aussi bien industrielles qu’académiques, illustre le fait que ces progressions sont souvent précoces et surviennent la plupart du temps dans les 3 premiers mois suivant l’injection.

Malgré ces bons résultats obtenus chez des patients graves, entre 50 et 60 % des patients recevant des CAR-T cells anti-CD19 progressent ou rechutent après traitement.

Les facteurs de risque de progression précoce

Des facteurs de risque de progression précoce, lorsqu’ils sont présents au moment de la réinjection, ont été identifiés par les expériences académiques américaines et françaises, tels que :
• une altération de l’état général (PS > 1) (6),
• une élévation des LDH (6) (supérieure à la normale),
• un TMTV (total metabolic tumor volume) supérieur à 80 ml (7)
• ou la présence ≥ 2 sites extranodaux (7) avant réinjection des CAR-T cells.

Ces facteurs reflètent l’importance pronostique de la masse tumorale et de l’activité de la maladie au moment de la réinjection ; aussi limiter toute progression (voire au mieux réduire cette masse tumorale) pendant la période d’attente entre leukaphérèse et réinjection est un enjeu majeur pour le succès du traitement. Ces chimiothérapies dites de bridging doivent être adaptées à la réserve médullaire du patient (en particulier en situation de post-autogreffe) et aux traitements déjà reçus. En cas de rechute après traitement de deuxième ligne standard associant analogues de purines et sels de platine :
• l’association ambulatoire d’ifosfamide et d’étoposide (une injection à J1) peut par exemple être proposée chez les patients les moins graves
• et le schéma MIVE (associant mitoxantrone à J1 et étoposide + ifosfamide de J1 à J3) chez les patients les plus progressifs.

CAR-T cells dans le lymphome folliculaire et à cellules du manteau

Dans le lymphome à cellules du manteau (LCM)

Les inhibiteurs de la BTK sont désormais des traitements de référence dans la prise en charge du LCM en rechute ou réfractaire, avec des RG avoisinant 80 %. Néanmoins, les SSP médianes varient entre 14 et 20 mois et le pronostic des LCM progressant sous iBTK est sombre, particulièrement en cas d’histologie agressive (blastoïde ou pléiomorphe).

Le KTE-X19

Dans l’essai ZUMA-2, le KTE-X19 (CAR-T cells de deuxième génération associant CD3ζ et CD28, obtenue après tri sélectif et élimination des cellules CD19+ circulantes) permettait l’obtention de 85 % de RG et 59 % de RC parmi 74 patients atteints de LCM en rechute et réfractaire (8). Les malades devaient être en rechute après iBTK, avaient reçu trois lignes de traitement en médiane, et étaient en rechute après autogreffe de CSH dans 40 % de cas. La SSP à 1 an
est estimée à près de 60 % chez les 60 patients pour lesquels un suivi d’au moins 7 mois était disponible. À noter qu’une réponse était obtenue chez 13 des 14 patients avec histologie blastoïde. Ces résultats favorables ont conduit à l’obtention d’une autorisation européenne d’utilisation en octobre 2020 pour le KTE-X19 (TECARTUS) dans l’indication des LCM en rechute après deux lignes, dont un inhibiteur de BTK. Il convient néanmoins de souligner que le suivi de la cohorte ZUMA-2 est court dans une maladie qui se caractérise (au contraire du LBDGC) par des rechutes à moyen et long termes. Des données de suivi plus mature seront nécessaires pour apprécier l’existence ou non d’un plateau de survie, et ce, d’autant que les CAR CD3ζ-CD28 s’associent à une exhaustion lymphocytaire et une clairance sanguine précoce les rendant moins adaptées à un effet de maintenance, raison pour laquelle leur développement dans la LAL est moins avancé que les CAR CD3ζ-CD137.

Dans le lymphome folliculaire (FL)

Bien que le lymphome folliculaire soit une hémopathie d’évolution habituellement indolente, pour laquelle d’excellentes réponses sont obtenues en première ligne thérapeutique et différentes options de traitement efficace disponibles à la rechute, certains patients souffrent de formes agressives et rechutant rapidement après traitement, même en l’absence de transformation. Certaines maladies anciennes, mais multi-traitées et devenues réfractaires à tout traitement peuvent également poser le problème d’impasse thérapeutique.
Si l’allogreffe de CSH est une option potentiellement efficace et curatrice, elle nécessite une maladie en bonne réponse et sa morbi-mortalité est rapidement rédhibitoire dans la catégorie d’âge concerné par le FL.

Ces résultats favorables ont conduit à l’obtention d’une autorisation européenne d’utilisation en octobre 2020 pour le KTE-X19 (TECARTUS) dans l’indication des LCM en rechute après deux lignes, dont un inhibiteur de BTK.

L’axicabtagène-ciloleucel

Dans l’essai ZUMA-5, dont les premiers résultats ont été très récemment rapportés, 80 patients atteints de FL ont reçu une injection d’axicabtagène-ciloleucel et ont été évaluables pour la réponse. Ils avaient une médiane de trois lignes de traitement antérieur et étaient réfractaires au dernier d’entre eux dans 73 % des cas. Les taux de réponse globale et complète sont de 95 et 80 % respectivement (9). Après un suivi médian d’un peu moins de 1 an, 68 % d’entre eux étaient toujours en réponse. Ces excellents résultats doivent toutefois être interprétés avec la même prudence que dans le cas des LCM, et un suivi à long terme sera nécessaire pour déterminer l’existence ou non d’un plateau dans cette maladie classiquement incurable. À noter que dans cet essai, 14 lymphomes de la zone marginale ont été inclus (seulement 7 évaluables au moment des résultats présentés).

Le tisagenlecleucel

Dans l’essai ELARA enfin, l’efficacité du tisa-cel a été rapportée chez 97 patients atteints de FL réfractaires. Les résultats obtenus paraissent globalement similaires avec des taux de RG, RC et SSP à 6 mois de 88, 66 et 76 % respectivement (10).

 

Futur (proche) des CAR-T cells dans les lymphomes non hodgkiniens

Une indication plus précoce

De nombreux essais se concentrent désormais sur l’emploi de CAR-T cells en situation de maladie moins avancée (Tab. 2).
• Les essais ZUMA-7, BELINDA et TRANSFORM s’attachent ainsi à comparer de manière prospective et randomisée respectivement l’axi-cel, le tisa-cel et le liso-cel à un régime de rattrapage standard fondé sur un sel de platine suivi d’une intensification/autogreffe dans le cas de LBDGC en premier échec de traitement.
• La cohorte 2 de l’essai TRANSCENDWORLD (liso-cel) est actuellement ouverte à l’inclusion de patients en première rechute ou progression, mais jugés inéligibles à l’intensification/autogreffe du fait de comorbidités.
• L’essai ZUMA-12 propose quant à lui l’emploi d’axi-cel avant rechute chez les patients à haut risque de progression, définis par la présence d’un double hit moléculaire (réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6) ou d’un score IPI ≥ 3, et l’absence de RC selon les critères de Lugano après deux cures de R-CHOP.

CAR-T cells en association

L’association des CAR-T cells à un traitement immunomodulateur ayant pour objectif de stimuler leur activité cytotoxique et de limiter le phénomène d’épuisement lymphocytaire conduisant à l’arrêt de leur prolifération est également un axe de recherche clinique d’intérêt. Cet épuisement lymphocytaire est notamment médié par l’expression progressive par le CAR-T cell lui-même de PD-1 et son association à un inhibiteur de checkpoint est questionnée dans les essais ZUMA-6 (axi-cel et atézolizumab) et PLATEFORM (liso-cell et durvalumab) (Tab. 2).

Tableau 2 – Quelques exemples d’essais innovants en cours impliquant les CAR-T cells dans les LBDGC.

CAR-T cells de nouvelle génération

L’optimisation des CAR-T cells en eux-mêmes fait également l’objet de nombreux développements académiques et industriels.
• Dans ALEXANDER, deux CAR de seconde génération (anti-CD19 CD3ζ + OX40 et anti-CD22 CD3ζ + CD137) sont transfectés afin de produire une population de CAR-T cells réactifs contre ces deux anti-gènes de la lignée lymphoïde B.
• Dans un autre essai de phase Ib, les TanCAR7-T cells (associant des CAR anti-CD20 et anti-CD19 de seconde génération CD3ζ + CD137) ont permis l’obtention d’une RG et RC chez respectivement 79 et 71 % de 28 patients atteints de LBDGC réfractaires (11).
• Enfin, des CAR-T cells de troisième génération, associant deux molécules de costimulation comme dans l’essai ENABLE (anti-CD19 CD3ζ + CD28 + TLR2), sont également en cours de développement dans des phases à l’heure actuelle essentiellement précoces (Tab. 2).

Gestion des toxicités

CRS et ICANS : définitions, incidences et facteurs de risque

CRS

Le syndrome de relargage cytokinique, ou CRS, est une réaction inflammatoire systémique liée à l’activation des cellules lymphocytaires et macrophagiques. Il se présente principalement par l’apparition d’une fièvre qui précède une défaillance d’organe (ex. : hypotension, désaturation, dysfonction cardiaque, insuffisance hépatique).

Gradation

La gradation du CRS, longtemps peu consensuelle, diffère selon les institutions et les essais cliniques, ce qui rend la comparaison des toxicités complexe. Parmi ces échelles, on retrouve :
• le score CTCAE dans sa version 4.03 et 5.0,
• le score de Lee,
• le score de Pennsylvanie,
• le score MSKCC
• et le score CARTOX plus récemment décrit.

À titre d’exemple, et à la différence des critères de Lee (utilisés dans l’essai ZUMA-1), les critères de Pennsylvanie utilisés dans l’essai JULIET octroient un même CRS de grade 3 aux patients qui reçoivent un remplissage ou qui nécessitent l’utilisation de vasopresseurs à faibles doses. Cependant, et malgré ce biais, l’essai JULIET enregistre un taux d’incidence moins élevé de CRS avec un plus faible nombre d’événements graves en comparaison avec les autres essais pivots qui utilisent l’échelle de Lee.

Facteurs de risque

Les facteurs de risque de CRS se déclinent en deux groupes :
• ceux liés au traitement
• et ceux liés au patient.
En effet, un domaine de costimulation CD28, un plus grand pic d’expansion des CAR et une plus forte dose de chimiothérapie lymphodéplétante notamment à base de fludarabine et de cyclophosphamide augmentent l’incidence de CRS.
Concernant les facteurs intrinsèques au patient, les leucémies aiguës lymphoblastiques sont plus pourvoyeuses de CRS que les lymphomes non hodgkiniens. Enfin, une forte masse tumorale, notamment au niveau de la moelle osseuse, augmente le taux de CRS dans les hémopathies B et plus récemment dans le myélome multiple avec les CAR-T cells anti-BCMA.
En 2019, la Société américaine de thérapie cellulaire et de transplantation (ASTCT) a défini un consensus pour mettre fin à la discordance d’échelles utilisées dans les essais de CAR-T cells (12). Il est illustré par le tableau 3.

Tableau 3 – Grade du CRS selon les critères de l’ASTCT (2019).

ICANS

Initialement, le syndrome de neurotoxicité était nommé CAR-T related encephalopathy syndrome (CRES), mais la présence de symptômes similaires chez des patients traités par anticorps bispécifiques (13) a fait reclasser cette entité sous le nom de d’Immune effector-cell associated neurotoxicity syndrome (ICANS).

Diagnostic

Le diagnostic repose sur l’apparition de tout nouveau symptôme neurologique qui peut être gradé selon deux échelles principales :
• le score CARTOX (14)
• et le score ICE (Tab. 4).
Ces symptômes apparaissent généralement 5 à 7 jours après la réinjection des cellules, et le plus souvent succèdent à un CRS (15).

Incidence et facteurs de risque

L’incidence de l’ICANS dans le traitement des lymphomes agressifs varie selon les essais de 50 à 90 %, tous grades confondus. Cette incidence est plus fréquente avec CAR-T cells de type CD3ζ-CD28 qu’avec les CAR-T cells CD3ζ-CD137. D’autres facteurs de risque d’ICANS sont :
• la coprésence d’un CRS,
• des antécédents neurologiques,
• une forte masse tumorale,
• ainsi qu’un plus grand pic d’expansion des CAR-T cells.

Tableau 4 – Score ICE.

Le tableau 5 résume l’incidence et les caractéristiques de prise en charge du CRS et de l’ICANS dans les principales études dédiées aux CAR-T cells anti-CD19 dans les lymphomes B
agressifs. Il convient de noter que la mortalité toxique imputable aux CAR-T cells reste d’une manière générale très faible.

Les incidences de CRS et ICANS grade ≥ 3 dans les lymphomes en rechute ou réfractaires varient de 10 à 30 % selon les essais et sont supérieures avec les CAR CD3ζ-CD28. La mortalité toxique globale d’un traitement par CAR-T cells est inférieure à 5 %.

CRS et ICANS : prise en charge

CRS

Bien que la définition du CRS se précise de plus en plus avec les critères ASTCT, la prise en charge n’est pas tout à fait codifiée et dépend encore de chaque centre. Un algorithme de traitement a récemment été proposé par l’EBMT (16).

Grade 1

Un CRS de grade 1 sera traité par anti-pyrétiques et hydratation intra-veineuse. Une antibiothérapie large spectre empirique devra toujours être introduite.

Grade 2

Un CRS de grade 2 peut nécessiter un remplissage ou une oxygénothérapie. Le tocilizumab, un anticorps anti-IL-6R, peut être prescrit à une dose de 8 mg/kg IV (17) (à répéter jusqu’à 3 fois par jour, ou remplacé par l’anti-IL-6 siltuximab).

Grade 3

Un CRS de grade 3 doit entraîner un transfert en réanimation pour l’administration d’amines vasopressives ou d’une oxygénothérapie à plus haut débit. Le tocilizumab ainsi que la corticothérapie par dexaméthasone 10 mg toutes les 6-8 heures seront alors systématiques.

Grade 4

À la survenue d’un CRS de grade 4, la corticothérapie consiste en un ou des bolus de 1 000 mg de méthylprednisolone. L’anakinra (anti-IL-1) et le siltuximab (anti-IL-6) peuvent également être discutés chez ces patients.

ICANS

La prise en charge de l’ICANS peut se fonder sur les recommandations de l’EBMT ou de l’ESMO, qui se fient au score ICE pour grader la neurotoxicité (18).

Grade 1

Pour un ICANS de grade 1 (score ICE 7-9, éveil spontané), il est nécessaire de réaliser une imagerie cérébrale, une ponction lombaire et un électro-encéphalogramme. Un traitement par tocilizumab peut également être introduit dès ce stade si et seulement s’il existe un CRS concomitant, car sa pénétration cérébrale est médiocre et que certaines données suggèrent qu’il pourrait majorer le risque d’encéphalopathie (19, 20).

Grade 2

Pour un ICANS de grade 2 (score ICE 3 à 6, éveil à la parole), le traitement repose sur la dexaméthasone 10 mg toutes les 6-8 heures ou l’équivalent en méthylprednisolone. Un transfert en soins intensifs doit se discuter, de même que l’introduction d’un traitement anticonvulsivant prophylactique.

Grade 3

Pour un ICANS de grade 3 (score ICE 0-2, éveil lors de stimulus physiques, apparition de crises d’épilepsie), un transfert en réanimation est indispensable. Les patients peuvent être traités par de la dexaméthasone 10-20 mg IV toutes les 6 heures ou par l’équivalent en méthylprednisolone. Les crises d’épilepsie nécessitent la mise en place d’antiépileptiques. Un œdème intra-crânien avec élévation de la pression intracrânienne nécessite l’administration de bolus de 1 000 mg de méthylprednisolone par jour.

Grade 4

Pour un ICANS de grade 4 (score ICE 0, éveil aux stimulus physiques intenses ou douloureux, éveil impossible, voire coma, état de mal épileptique). Les traitements sont les mêmes que pour un ICANS de grade 3, associés à des soins de support de neuro-réanimation dédiés (hyper-ventilation, traitements hyper-osmolaires, parfois chirurgie de décompression en cas d’hypertension intracrânienne menaçante).

Complications infectieuses

Les cellules CAR-T par leur action anti-CD19 off target exposent à un risque d’infection lié à l’aplasie B prolongée. De plus, la chimiothérapie de lymphodépletion est associée aux complications habituelles de l’aplasie et de l’immunodépression globale qu’elle induit (en lien notamment avec l’emploi de fludarabine). L’hypogammaglobulinémie sévère n’est pas systématique et la substitution en IgIV polyvalente est recommandée pour un taux de gammaglobuline < 4 g/l jusqu’à la fin de l’aplasie B (21). En prévention secondaire avec un antécédent d’infection invasive bactérienne grave, la substitution peut se réaliser à partir d’un taux inférieur à 6 g/l.

Complications bactériennes

De manière générale, il convient d’attendre qu’une infection en cours soit résolue pour initier un traitement par CAR-T cells. Une étude a suggéré que jusqu’à 10 % des infections graves des patients en cours de traitement par CAR-T cells provenaient d’une infection sous-jacente non contrôlée au moment de la réinjection (22). La gestion de la neutropénie grade IV n’est pas consensuelle et le rôle du G-CSF est encore discuté. Bien que son action sur la durée de la neutropénie de grade IV ne semble pas significative, il diminuerait le risque de neutropénie fébrile chez les patients traités par CAR-T cells (23). Au total, une infection bactérienne grade ≥ 3 concernera jusqu’à 33 % des patients traités par CAR-T cells, 40 % de ces infections survenant durant le premier mois de traitement (22).

Complications fongiques

Une prophylaxie anti-pneumocystis doit être poursuivie au moins 6 mois, voire jusqu’à 2 ans, après la réinjection chez ces patients multi-traités et ayant reçu une lymphodéplétion par fludarabine. Une anti-fongithérapie prophylactique par azolé ou échinocandine est utilisée dans certains centres lors de l’aplasie. La durée de la neutro-pénie < 500/m3 est néanmoins courte, d’environ 5 jours en moyenne dans notre centre, ce qui limite le risque d’infection fongique invasive. Le risque est probablement bien supérieur dans le cadre des LAL-B réfractaires, où l’emploi de corticothérapies prolongées ou des antécédents d’allogreffe de CSH sont fréquents.

Complications virales

La prophylaxie contre l’herpès ou le zona par valaciclovir est indiquée théoriquement pour tous les patients traités par CAR-T cells et ce, jusqu’à 6 mois après la réinjection. À la différence des greffes de cellules souches hématopoïétiques, les CAR-T cells ne semblent pas exposer aux autres virus herpétiques opportunistes comme le CMV, EBV ou HHV6-B. De la même manière qu’après un traitement par rituximab et dans le cadre de la prévention d’une hépatite B aiguë, un traitement prophylactique par entécavir ou ténofovir devrait être discuté pour les patients avec cicatrice sérologique d’hépatite B même ancienne ou guérie.
En outre, les infections respiratoires virales sont les deuxièmes infections en proportion chez ces patients (22).

Cytopénies persistantes

Les cytopénies sont la complication de grade ≥ 3 la plus fréquente chez les patients traités par CAR-T cells, avec 97 % des patients concernés.
À 1 mois, près de 80 % des patients présentent une cytopénie de grade 3 ou plus persistante et ce chiffre se maintient à 56 % jusqu’à 3 mois. Ces cytopénies persistantes sont encore mal expliquées. L’anémie de grade ≥ 3 représente jusqu’à 16 % des patients à un mois, la thrombopénie de grade ≥ 3 jusqu’à 23 % et la neutropénie de grade ≥ 3 jusqu’à 30 % des patients. À 12 mois, seulement 67, 78 et 89 % des patients deviennent respectivement indépendants en transfusions de CGR, de CPA et en administration de G-CSF (24, 25).

Les scores prédictifs

Des scores prédictifs de cytopénies retardées sont à l’étude, avec notamment le CAR-HEMATOTOX score présenté en congrès de l’EBMT cette année qui comprend cinq items :
• la neutropénie à J0,
• la thrombopénie à J0,
• l’anémie à J0,
• la CRP
• et la ferritine à J0.
Ce score, lorsqu’il est élevé, permettrait d’identifier les patients plus à risque de faire une neutropénie prolongée après J14. Ces données restent à confirmer sur de plus vastes cohortes de patients.

Jean Galtier et Raphaël Lievin déclarent ne pas avoir de liens d’intérêt. Catherine Thieblemont déclare avoir des liens d’intérêt avec Roche, Amgen, Janssen pharmaceuticals, Gilead sciences, Novartis

Bibliographie

1. Crump M, Neelapu SS, Farooq U et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood 2017 ; 130 : 1800-8.

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