TOP5 ASCO – Oncologie thoracique

En situation de cancer bronchique à petites cellules (CBPC) métastatique, le standard de traitement actuel, sur la base des remboursements en France, repose sur une association de chimiothérapie avec sels de platine et étoposide, associée au durvalumab ou à l’atézolizumab, en première ligne, avec quatre cycles d’induction suivis d’une maintenance avec l’immunothérapie, jusqu’à progression tumorale. En seconde ligne, les agents possibles, outre le rechallenge des sels de platine et de l’étoposide en situation de récidive après au moins 3 mois d’intervalle libre de chimiothérapie, sont le topotécan et la lurbinectédine. 

L’essai DeLLphi-304

Lors du congrès de l’ASCO, les résultats de l’essai DeLLphi-304 ont été présentés avec le tarlatamab, anticorps bispécifique de type T-cell engager, ciblant CD3 sur les lymphocytes T, et DLL3 à la surface des cellules tumorales. L’essai s’est inscrit en seconde ligne, avec une randomisation en comparaison à la lurbinectédine ou au topotécan, et un critère de jugement principal sur la survie globale (SG). 

Au total, 509 patients ont été randomisés. 

Résultats

Après un suivi médian de plus de 11 mois dans les deux bras, les résultats montrent un bénéfice majeur de SG avec le tarlatamab (SG médiane de 13,6 versus 8,3 mois ; HR = 0,60 ; IC 95 % = 0,47-0,77 ; p < 0,001) (Fig. 1). 

Tolérance

En outre, les effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou plus étaient deux fois plus rares avec le tarlatamab (27 versus 62 %) ; le syndrome de relargage de cytokines associé au tarlatamab était le plus souvent de faible grade (42 % de grade 1 ; 13 % de grade 2 ; 1 % de grade 3). 

L’essai IMforte

La seconde étude dans les CBPC est l’essai IMforte, qui a évalué la lurbinectédine en maintenance après la phase d’induction, en association à l’atézolizumab. Essai de phase III en ouvert, IMforte a inclus 483 patients, non progresseurs après quatre cycles de chimiothérapie et atézolizumab, pour recevoir soit l’atézolizumab seul, soit l’association. Les patients porteurs de métastases cérébrales étaient exclus (Fig. 2). 

Résultats

Après un suivi médian de 15 mois, l’association lurbinectédine et atézolizumab réduisait de façon significative le risque de progression (survie sans progression (SSP) médiane de 5,4 versus 2,1 mois ; HR = 0,54 ; IC 95 % = 0,43-0,67 ; p < 0,0001) et de décès (SG médiane de 13,2 versus 10,6 mois ; HR = 0,73 ; IC 95 % = 0,57-0,95 ; p = 0,0174) (Fig. 3). Ceci correspond à une amélioration aussi importante que celle apportée par l’adjonction de l’immunothérapie à la chimiothérapie en première ligne, dans le sous-groupe des patients non progresseurs après l’induction, et sans métastases cérébrales. 

Tolérance

La tolérance correspond à celle de l’association, avec un doublement du risque d’effets indésirables liés au traitement, passant de 40 % sous immunothérapie à 84 % sous immunothérapie et lurbinectédine. 

 

L’essai CheckMate-816

En situation néoadjuvante, l’essai randomisé de phase III CheckMate-816 a démontré l’intérêt de l’adjonction de nivolumab à la chimiothérapie, chez 358 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) résécable de stade IB à IIIA dans la 7^e édition de la classification TNM, à la fois en termes de réponse pathologique complète (24 % avec l’association versus 2 % avec la chimiothérapie seule) et de survie sans événement (SSE), (respectivement à 2 ans de 64 versus 45 %).

Résultats actualisés

Les résultats actualisés ont été présentés lors du congrès de l’ASCO. Après un suivi médian de 68 mois, l’adjonction du nivolumab à la chimiothérapie néoadjuvante démontre un bénéfice en termes de SG par rapport à la chimiothérapie seule (SG médiane non atteinte, versus 74 mois ; HR = 0,72 ; IC 95 % = 0,523-0,998 ; p = 0,0479) ; les taux de SG à 5 ans étaient de 65 versus 55 %. L’effet pronostique majeur de la réponse pathologique complète était retrouvé, avec un taux de SG à 5 ans de 95 % pour les patients avec une réponse pathologique complète, et de 56 % pour les autres (HR = 0,11 ; IC 95 % = 0,04-0,36). L’association chimiothérapie et nivolumab réduisait à long terme le risque d’événement de rechute (SSE de 59,6 versus 21,1 mois ; HR = 0,68 ; IC 95 % = 0,51-0,91).

 

Le savolitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant MET, dont les premiers résultats en situation de résistance acquise à l’osimertinib avec émergence d’une activation de la voie MET avaient été rapportés lors du congrès de l’ELCC dans le cadre de l’essai SAVANNAH. 

L’essai SACHI

Lors du congrès de l’ASCO 2025, les résultats de l’essai de phase III SACHI ont été présentés. L’essai s’inscrit en seconde ligne après inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR, chez 211 patients dont la tumeur a fait l’objet d’une rebiopsie tumorale à la progression avec mise en évidence d’une amplification de MET (au moins cinq copies, ou rapport gène/centromère d’au moins 2), avec la comparaison de la chimiothérapie à base de sels de platine, à l’association savolitinib et osimertinib. Le taux d’échec d’inclusion était important, car la sélection sur le critère d’amplification de MET conduisait à exclure plus de 80 % des patients ayant fait l’objet d’un screening.  

Résultats

Les résultats montrent un bénéfice significatif de SSP avec l’association savolitinib et osimertinib (p < 0,0001). Chez les patients traités par inhibiteur de tyrosine kinase de troisième génération, standard actuel, la SSP médiane était plus que doublée par rapport à la chimiothérapie (6,9 versus 3,0 mois ; HR = 0,32 ; p < 0,0001). La SG n’était pas mature à ce stade (Fig. 4). 

Le profil de tolérance était gérable. 

 

Lors du congrès de l’ASCO 2025, l’autre stratégie évaluée en seconde ligne de traitement des CBNPC EGFR mutés après osimertinib est celle du ciblage de HER3 avec un anticorps conjugué, le patritumab déruxtécan, qui avait montré une efficacité prometteuse dans l’étude HERTHENA-Lung01 en lignes avancées, avec un taux de réponse à plus de 40 %.

L’essai HERTHENA-Lung02

HERTHENA-Lung02 est une étude de phase III, randomisée et ouverte, comparant le patritumab déruxtécan à la chimiothérapie à base de sels de platine après progression sous inhibiteur de tyrosine kinase de troisième génération, sans sélection sur un quelconque biomarqueur. Au total, 586 patients ont été randomisés. 

Résultats

Après un suivi médian de 10,7 mois, il existait une amélioration statistiquement significative de la SSP avec le patritumab déruxtécan par rapport à la chimiothérapie (HR = 0,77 ; IC 95 % : 0,63-0,94 ; p = 0,011), mais qui n’était pas cliniquement très pertinente, avec des médianes à 5,8 versus 5,4 mois, respectivement. 

 

Plusieurs études rétrospectives avaient suggéré une efficacité accrue des immunothérapies administrées le matin plutôt que l’après-midi, mais les biais potentiels en limitaient la portée clinique. 

L’essai

Lors du congrès de l’ASCO 2025, un essai de phase III randomisé, conduit en Chine, a randomisé 210 patients pour recevoir l’immunothérapie, par pembrolizumab ou sintilimab, en association à la chimiothérapie, pour le traitement de première ligne d’un CBNPC métastatique, soit avant 15 h, soit après 15 h. 

Résultats

Après un suivi médian de 18,9 mois, la SSP médiane était de 13,2 mois pour les patients “du matin” versus 6,5 mois pour les patients “du soir” (HR = 0,43 ; IC 95 % = 0,31-0,60 ; p < 0,0001). La SG médiane n’a pas été atteinte pour les patients “du matin” et est de 17,8 mois pour les patients “du soir” (HR = 0,43 ; IC 95 % = 0,27-0,69 ; p = 0,0003).