TOP 1 – Bénéfice du nivolumab pour les carcinomes épidermoïdes des VADS réséqués : résultats de l’essai de phase III NIVOPOSTOP 

Pour les patients ayant un carcinome épidermoïde des VADS réséqué à haut risque de rechute, le traitement standard depuis 20 ans est une chimio-radiothérapie avec cisplatine. 

Le Pr Jean Bourhis a présenté en session plénière les résultats de l’essai international NIVOPOSTOP (GORTEC 2018-01), une étude de phase III randomisée évaluant l’efficacité de l’ajout du nivolumab au traitement adjuvant chez ces patients. 

L’étude NIVOPOSTOP

Entre 2018 et 2024, 680 patients avec un cancer de la cavité buccale, de l’oropharynx, du larynx ou de l’hypopharynx réséqué ont été randomisés entre deux bras : 

• un bras contrôle avec chimio-radiothérapie à une dose de 66 Gy avec cisplatine 100 mg/m². 

• et un bras expérimental comprenant une injection de nivolumab à la dose de 240 mg avant la chimio-radiothérapie, puis chimio-radiothérapie avec trois cycles de cisplatine et nivolumab 360 mg concomitants, puis nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines pendant 6 mois. 

Les patients inclus étaient âgés de 75 ans maximum, avec un PS 0-1 et présentaient des critères de haut risque de rechute (marges R1, effraction extra-capsulaire, ≥ 4 N+). Ils avaient majoritairement des tumeurs de la cavité orale (58 %) et de stade avancé (83 % de stade IV). 

L’objectif principal était la survie sans maladie (SSM). Les objectifs secondaires étaient la survie globale (SG) et la tolérance. 

Résultats

L’observance était bonne dans les deux bras. Avec un suivi médian de 30 mois, l’ajout de nivolumab a permis une amélioration significative de la SSM à 3 ans : 63,1 % dans le bras expérimental versus 52,5 % dans le bras contrôle (HR = 0,76 ; IC 95 % = 0,60-0,98 ; p = 0,034). 

Ce bénéfice était retrouvé dans tous les sous-groupes analysés, y compris en fonction du CPS. L’incidence des rechutes locorégionales était diminuée de manière significative (HR = 0,63 ; IC 95 % = 0,42-0,94). Les résultats en termes de SG sont en attente.

Tolérance

La tolérance était globalement similaire entre les deux bras, bien que les effets indésirables de grade 4 soient un peu plus fréquents avec le nivolumab (13,1 versus 5,6 %). Les décès liés au traitement étaient rares et comparables entre les bras.

L’étude KEYNOTE-689

Lors de la session orale ORL ont également été présentés, par le Dr Douglas Adkins, les premiers résultats très attendus de l’essai de phase III KEYNOTE-689. Dans cet essai international ont été inclus des patients présentant un carcinome épidermoïde du larynx, de l’hypopharynx ou de la cavité buccale de stade III/IVA ou de l’oropharynx stade III/IVA p16- ou stade III T4N0-2 p16+ résécable. Ils étaient stratifiés en fonction de la localisation tumorale, du stade et du statut TPS PD-L1. 

Les 714 patients inclus ont été randomisés avant chirurgie entre :

• un bras contrôle avec chimio-radiothérapie avec cisplatine 100 mg/m² 

• et un bras expérimental comprenant deux cycles de pembrolizumab néoadjuvant (200 mg IV toutes les 3 semaines), une chimio-radiothérapie adjuvante avec trois cycles de cisplatine et pembrolizumab concomitants puis 12 cycles de pembrolizumab adjuvant. 

L’objectif principal était la survie sans événement (SSE). Les objectifs secondaires étaient la réponse histologique, la SG et la tolérance. 

Résultats

Avec un suivi médian de 38 mois, la médiane de SSE était significativement allongée dans le bras expérimental (51,8 versus 30,4 mois ; HR = 0,73 ; IC 95 % = 0,58-0,92 ; p = 0,0041). Ce bénéfice était retrouvé dans le sous-groupe des patients avec un CPS > 1 et dans celui de ceux avec un CPS > 10. Dans le bras expérimental, le taux de réponse histologique complète était uniquement de 3 %. Contrairement à l’essai NIVOPOSTOP, l’ajout du pembrolizumab ne diminuait pas le taux de rechute locorégionale à 3 ans (13,4 % avec le pembrolizumab versus 14,3 % sans ; HR = 0,92 ; IC 95 % = 0,61-1,41), mais améliorait le taux de survie sans métastase à distance à 3 ans (68 % avec pembrolizumab versus 61 % sans ; HR = 0,71 ; IC 95 % = 0,56-0,90). Il y avait également moins de deuxième cancer dans le bras expérimental (5,1 versus 2,5 %). Les résultats de SG n’ont pas été présentés. La tolérance était similaire entre les deux bras (grades 3-4 : 44,6 versus 42,9 %).

 

La prise en charge optimale des cancers de l’œsophage et du cardia résécables est actuellement débattue, entre les partisans de la chimiothérapie péri-opératoire et ceux de la chimio-radiothérapie pré-opératoire. Dans ce contexte, les premiers résultats de l’essai international de phase III CheckMate 577, publiés en 2021, avaient suscité beaucoup d’intérêt et une AMM dans cette indication (1). 

L’étude CheckMate 577

Pour mémoire, dans cette étude en double aveugle, 794 patients avec un carcinome épidermoïde ou un adénocarcinome de l’œsophage traités par chimio-radiothérapie néoadjuvante selon le schéma CROSS et ayant eu une résection complète avec un résidu tumoral étaient randomisés (2:1) entre un traitement adjuvant par nivolumab pendant 1 an et un placebo. 

L’objectif principal était la SSM et la SG, un objectif secondaire. 

Résultats

Dans la publication initiale, avec un suivi médian de 24 mois, la SSM médiane était doublée dans le bras nivolumab par rapport au bras placebo (22,4 versus 11 mois ; HR = 0,69 ; IC 95 % = 0,56-0,68 ; p < 0,001). 

Avec un suivi médian de maintenant 78 mois, le bénéfice apporté par le nivolumab adjuvant persiste (HR = 0,76 ; IC 95 % = 0,63-0,91). La médiane de survie sans métastase à distance est également significativement allongée dans le bras nivolumab (27,3 versus 14,6 mois ; HR = 0,75 ; IC 95 % = 0,62-0,90). La SG médiane était plus longue avec le nivolumab par rapport au placebo, bien que statistiquement non significative (51,7 versus 35,3 mois ; HR = 0,85 ; IC 95 % = 0,70-1,04 ; p = 0,106). La significativité était atteinte dans l’important sous-groupe des patients avec un CPS > 1 (HR = 0,70 ; IC 95 % = 0,64-0,99). En outre, beaucoup plus de patients ont reçu un traitement ultérieur dans le bras placebo que dans le bras nivolumab (60 versus 46 %, dont 15 % d’immunothérapie versus 5 %). Après ajustement sur le traitement ultérieur, le bénéfice apporté par le nivolumab en termes de SG était également significatif (HR = 0,73 ; IC 95 % = 0,58-0,95). 

Le nivolumab était bien toléré (21 % effets secondaires de grade 3-4 versus 22 % dans le bras placebo). 

 

Les modalités optimales de traitement locorégional des cancers du sein précoces ont beaucoup évolué ces dernières années. En dehors de l’hypofractionnement, aujourd’hui largement utilisé, se pose également la question de la place de l’irradiation partielle du sein, limitée au lit opératoire. 

L’étude SHARE

L’essai de phase III SHARE est un essai randomisé multicentrique de non-infériorité comparant l’irradiation partielle accélérée du sein (APBI) à l’irradiation du sein entier (WBI). Ont été incluses des patientes de plus de 50 ans ménopausées ayant eu une tumorectomie pour un carcinome infiltrant unifocal pT1 N0 avec des marges chirurgicales de 2 mm minimum. Seules les patientes ayant la pose d’au moins quatre ou cinq clips au niveau du lit tumoral pendant l’intervention étaient éligibles. 

Elles étaient randomisées entre :

• une WBI (50 Gy en 25 fractions avec un boost optionnel de 16 Gy ou 40 Gy en 15 fractions ou 42,5 Gy en 16 fractions) 

• et une APBI (38,5 Gy ou 40 Gy en 10 fractions deux fois par jour). 

L’objectif principal était la récidive locale dans le sein traité. L’hypothèse statistique de non-infériorité demandait l’inclusion de 3 300 patientes. Malheureusement, l’essai a été interrompu en juillet 2015 après l’inclusion de 1 006 patientes en raison d’un recrutement trop lent. Les objectifs secondaires étaient la toxicité de grade 2 ou plus (NCI-CTCAE-v4) et les résultats cosmétiques évalués par les patientes et les médecins au cours de la période de suivi. 

Résultats

Avec un suivi médian de 5,8 ans, parmi les 1 006 patientes incluses ont été rapportés 28 décès et 11 récidives locales (taux de rechute locale à 5 ans = 1,12 % ; taux de SG à 5 ans = 98,9 %). Le taux global de toxicité de grades 2 ou plus était significativement diminué dans le bras APBI (36 versus 45 % ; p = 0,001). Il en était de même pour la toxicité cutanée mammaire (21 versus 36 % ; p < 0,001). En revanche, pour les toxicités mammaires non cutanées, telles que la fibrose, la WBI était moins toxique (15 versus 8 % ; p < 0,001). Les résultats cosmétiques rapportés par les patientes et par les médecins étaient similaires et ne différaient pas selon le bras de randomisation. 

 

La radiothérapie stéréotaxique (SBRT) est le traitement standard pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) à un stade précoce inopérable. Bien que le contrôle local soit supérieur à 90 %, les contrôles régionaux et à distance restent insuffisants. 

L’étude SWOG/NRG S1914

L’essai randomisé de phase III SWOG/NRG S1914 a évalué l’ajout d’un anti-PD-1, l’atézolizumab, à la SBRT en néoadjuvant, concomitant et adjuvant par rapport à la SBRT seule. Les patients inclus avaient un NSCLC T1-3N0M0 ≤ 7 cm, inopérable ou ils refusaient la chirurgie, et présentaient au moins un facteur de risque de rechute (diamètre tumoral ≥ 2 cm, SUV max ≥ 6,2, tumeur moyennement ou peu différenciée). 

Ils étaient randomisés (1:1) entre SBRT seule (BED₁₀ > 100 Gy) ou SBRT précédée par deux cycles d’atézolizumab (1 200 mg IV toutes les 3 semaines), un concomitant et cinq adjuvants pour un total de 6 mois de traitement. 

L’objectif principal était la SG. Les objectifs secondaires incluaient la SSP, la tolérance et la qualité de vie. 

Résultats

Sur les 480 patients planifiés, 417 ont finalement été inclus, car l’essai a été arrêté prématurément après l’analyse intermédiaire pour futilité. Avec un suivi médian de 13,8 mois, le taux de SG à 2 ans était de 80,5 % dans le bras SBRT versus 81,2 % dans le bras SBRT + atézolizumab (HR = 1,02 ; IC 95 % = 0,6-1,73 ; p = 0,54). Il n’y avait pas non plus de bénéfice en termes de SSP (HR = 1,14). Étonnamment, il y avait plus de rechutes locales dans le bras avec atézolizumab (13 versus 7 %), alors qu’il n’y avait pas de différence sur les métastases à distance. 

Les effets secondaires de grade ≥ 3 étaient plus fréquents dans le bras expérimental (12 versus 2 %). 

Il faut souligner que le statut PD-L1 des patients n’était pas connu et va faire l’objet d’une étude complémentaire. 

 

Le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) est l’une des principales causes de mortalité liée au cancer chez les hommes avec une SG médiane inférieure à 15 mois après échec des traitements de première et deuxième lignes. Bien que l’immunothérapie ait révolutionné la prise en charge de plusieurs cancers solides, son efficacité pour les CPRCm demeure très limitée, en raison notamment d’un microenvironnement tumoral fortement immunosuppresseur. L’association de la radiothérapie stéréotaxique (SBRT) à une immunothérapie pourrait entraîner une réponse immunitaire en induisant une immunogénicité secondaire par libération d’antigènes tumoraux (effet abscopal). 

L’étude CheckPRO 

Ont été inclus dans l’essai de phase II randomisé danois CheckPRO des patients avec un CPRCm ayant progressé après taxane et anti-androgène non stéroïdien de deuxième génération. Ils étaient randomisés entre :

• ipilimumab et nivolumab toutes les 4 semaines pendant 12 semaines puis nivolumab en monothérapie toutes les 4 semaines jusqu’à 1 an 

• ou le même schéma d’immunothérapie associé à une SBRT ciblant une métastase (24 Gy en trois fractions). 

Les deux critères de jugement principaux étaient le taux de réponse du PSA (défini par une diminution ≥ 50 % du PSA par rapport à la valeur initiale, confirmée après ≥ 4 semaines) et le taux de réponse objective (TRO). Les objectifs secondaires comprenaient la SG, la SSP radiologique (SSPr) et la tolérance. 

Résultats

Entre novembre 2019 et janvier 2024, 91 patients ont été randomisés parmi lesquels 81 ont reçu au moins un cycle de traitement et ont été inclus dans l’analyse. Le taux de réponse confirmée du PSA était de 21,6 % dans le bras avec SBRT et de 20,5 % dans le bras sans. Le TRO était de 16,7 % dans le bras avec SBRT et de 22,2 % dans le bras sans. La SG médiane était de 10,2 mois dans le bras avec SBRT et de 9,2 mois dans le bras sans. La SSPr était de 2,1 mois dans le bras avec SBRT et de 1,9 mois dans le bras sans. La tolérance était similaire entre les deux bras, avec 30 % de toxicité sévère.