Pour les petites tumeurs de la cavité buccale, la radiothérapie est souvent omise, au moins pour celles de bas risque. Pour les tumeurs de risque intermédiaire (profondeur d’invasion entre 5 et 10 mm, engainements périnerveux, emboles vasculaires, faible différenciation), il n’existe pas d’étude d’envergure. Cet essai a donc cherché à démontrer le bénéfice éventuel d’une radiothérapie adjuvante pour ce type de tumeur.

 

L’étude

Cet essai de phase III randomisé indien a screené 924 patients pour en randomiser 392 entre radiothérapie adjuvante ou simple surveillance. Les patients avaient une tumeur T1/T2 de la cavité buccale, R0, N0 (au minimum 16 ganglions dans le curage) et de risque intermédiaire. Ils étaient stratifiés sur la présence d’engainements périnerveux ou d’emboles vasculaires, le site (langue ou muqueuse buccale), la différenciation (bien et moyennement versus peu différenciés). Le critère principal était la survie sans récidive (SSR) locorégionale à 3 ans, avec un HR cible de 0,6256 (puissance de 80 % et risque α de 5 %), le bras contrôle était attendu avec une SSR locorégionale à 3 ans de 70 %.

 

Les résultats

Avec un suivi médian de 47,2 mois, l’objectif principal est atteint avec, en intention de traiter, une SSR locorégionale à 3 ans de 89,2 % avec la radiothérapie adjuvante contre 80,9 % dans le bras surveillance (HR = 0,52 ; IC 95 % : 0,30-0,91 ; p = 0,02) (Fig. 1).

Parmi les critères secondaires, on observe, à 3 ans, toujours en intention de traiter, une survie sans progression (SSP) similaire dans les deux bras, à 80,4 % avec la radiothérapie versus 77,9 % (HR = 0,80 ; IC 95 % : 0,51-1,26 ; p = 0,33). Pour la survie globale (SG), les valeurs sont de 86,5 versus 84,3 % (HR = 0,81 ; IC 95 % : 0,47-1,40 ; p = 0,44).

Les toxicités de la radiothérapie, même si elles sont modérées, sont réelles. On observe 80 % de toxicités aiguës de grade 1-2 et moins de 2 % de grade 3. De même, 40 à 65 % de toxicités tardives de grade 1-2 et moins de 2 % de grade 3.

 

Pour expliquer la négativité des essais qui ont exploré la radio-chimiothérapie avec l’immunothérapie, il a été considéré que l’irradiation des aires ganglionnaires cervicales diminue la réponse immunitaire conduisant aux échecs des inhibiteurs du checkpoint. L’immunothérapie a enfin démontré son intérêt dans les cancers localement avancés avec le pembrolizumab en péri-opératoire et le nivolumab en situation adjuvante avant la radiothérapie, pendant, puis après. Le travail présenté ici est une analyse post-hoc de l’essai NIVOPOSTOP avec le nivolumab qui a étudié l’effet de l’étendue du curage ganglionnaire.

 

L’étude NIVOPOSTOP

Cet essai de phase III avait randomisé 680 patients opérés d’un cancer ORL localement avancé à haut risque de récidive pour recevoir une radio-chimiothérapie adjuvante seule ou associée à du nivolumab avec une dose avant l’irradiation, trois doses toutes les 3 semaines pendant l’irradiation puis six doses mensuelles. Cet essai est positif avec un bénéfice absolu à 3 ans en survie sans événement (SSE) de 11 %, un HR de 0,76. Parmi les patients inclus qui avait eu un curage de qualité correcte (plus de 18 ganglions), 36 % ont eu un curage unilatéral et 64 %, un curage bilatéral. L’effet du nivolumab a donc été testé dans ces deux groupes.

 

Les résultats

Tout d’abord, il faut souligner que la survie sans maladie (SSM) est moins bonne en cas de curage bilatéral (HR = 1,56), mais, après ajustement, ce n’est pas un facteur de risque indépendant : le curage bilatéral traduit simplement une maladie plus avancée. Le bénéfice du nivolumab apparaît similaire dans les deux groupes :

• en cas de curage unilatéral, le HR est à 0,79 (IC 95 % : 0,50-1,26 ; p = 0,28),

• en cas de curage bilatéral, le HR ressort à 0,77 (IC 95 % : 0,57-1,03 ; p = 0,07) (Fig. 2).

Le bénéfice apparaît similaire également si le curage est important avec plus de 39 ganglions réséqués (uni ou bilatéral, 330 patients ; HR = 0,75), plus de 18 ganglions réséqués par côté (233 patients ; HR = 0,77).

 

Avant l’autorisation définitive des anti PD-1 dans les cancers du cavum, le traitement standard des stades localement avancés (III-Iva, sauf les T3-4 N0) est une chimiothérapie d’induction (platine gemcitabine ou platine taxanes 5FU), trois cycles suivis d’une radio-chimiothérapie. La potentialisation par cisplatine est souvent, en France, sous forme hebdomadaire à 40 mg/m², mais, en Asie, toutes les 3 semaines à 100 mg/m² pour trois cycles. Ce traitement est très toxique, mais donne d’excellents résultats. Diminuer les cycles de chimiothérapie pour ces tumeurs très chimiosensibles sans altérer l’efficacité est donc exploré ici.

 

L’étude

Au total, 654 patients avec un cancer du cavum localement avancé ont été randomisés pour recevoir :

• le traitement standard par trois cycles de chimiothérapie suivie d’une radiothérapie en IMRT potentialisée également par trois cycles de cisplatine à 100 mg/m²,

• le traitement expérimental avec simplement deux cycles de chimiothérapie d’induction et deux cycles de potentialisation pendant la radiothérapie. La chimiothérapie pouvait être du TPF, mais à doses diminuées (60 mg/m² pour le cisplatine et le docétaxel et 600 mg/m²/jour sur 5 jours pour le 5-FU) ou une association de cisplatine 60 mg/m², paclitaxel 150 mg/m² et de la capécitabine 2 000 mg/m²/jour de J1 à J14.

Il s’agit d’une étude de non-infériorité et le critère principal était la survie sans échec. La survie sans échec attendue à 3 ans était de 80 % et la marge de non-infériorité était établie à 8 %, nécessitant donc 618 patients évaluables.

 

Les résultats

L’objectif principal est atteint avec des courbes superposées (Fig. 3). La survie sans échec à 3 ans était de 83,8 % avec deux cycles et de 84,3 % avec trois (HR = 0,96 ; IC 95 % : 0,65-1,42 : non, il n’y a pas d’erreur !). Les taux de réponse, aussi bien après la fin de l’induction (96,6 % pour deux cycles et 94,8 % pour trois), 4 à 12 semaines après la fin de la radiothérapie (98,5 et 98,2 %) étaient similaires. On observe 15,6 % de progression dans le bras deux cycles et 15 % dans le bras trois cycles.

En termes de toxicités de grade > 3, il existe bien moins de neutropénies (24,8 % avec deux cycles et 34,3% avec trois) ou de vomissements (10,4 et 15,9 %).

 

Les Indiens étaient à l’honneur cette année : sur les neuf présentations de la session orale, trois étaient indiennes. L’équipe du Tata Memorial avait testé le nivolumab à faible dose (20 mg toutes les 3 semaines) en situation avancée après échec de platine puisque la population, pauvre, n’a souvent pas accès au nivolumab, trop onéreux, et l’efficacité semblait similaire à celle du nivolumab à dose standard. En effet, de faibles doses de nivolumab, de l’ordre de 0,1 mg/kg, suffisent à saturer très largement les récepteurs PD-1. L’enjeu était de tester cette approche face à une chimiothérapie associant carboplatine et paclitaxel en première ligne.

 

L’étude

Cet essai de phase III a donc randomisé 422 patients pour recevoir du carboplatine AUC 6 et du paclitaxel à 175 mg/m² toutes les 3 semaines, ou une chimiothérapie orale métronomique avec du méthotrexate à 9 mg/m² chaque semaine, erlotinib 150 mg/jour, célécoxib 200 mg x 2/jour et du nivolumab à 20 mg toutes les 3 semaines.

Le critère principal était la SG. À noter qu’il s’agissait d’une étude de non-infériorité.

 

Les résultats

Après une durée de 4 ans, la SG (Fig. 4) est augmentée, passant de 6,21 mois avec la chimiothérapie à 10,32 mois avec le nivolumab (HR = 0,57 ; IC 95 % : 0,44-0,73 ; p < 0,0001). La survie à 1 an passe de 23,24 à 46,37 %. Le taux de réponse est également augmenté de 24,1 à 53,4 %, avec une durée de réponse également largement améliorée passant de 3,6 à 11 mois. La SSP passe de 2,7 à 5,5 mois.

En termes de tolérance, les toxicités de grade ≥ 3 sont diminuées avec le nivolumab à 37,1 contre 47,5 %.

 

Après échec d’un traitement à base de platine et de pembrolizumab pour les cancers ORL récidivants ou métastatiques, le pronostic est défavorable et les options limitées. Le standard actuel est le cétuximab ou bien le paclitaxel hebdomadaire, éventuellement en association. La SG avec le cétuximab est d’environ 9 mois et le taux de réponse de 20 à 24 %. La voie MET est une voie d’échappement aux anti-EGFR. L’amivantamab est un anticorps bispécifique anti-EGFR et anti-MET avec un triple mécanisme d’action : inhibition de l’EGFR et de MET et également une fonction Fc activatrice des cellules immunitaires. L’essai OrigAMI-4 teste l’amivantamab dans diverses cohortes ORL et les résultats présentés ici sont ceux de la monothérapie dans les tumeurs HPV- (l’efficacité des anti-EGFR est très limitée dans les tumeurs liées à l’HPV) après échec de platine et d’immunothérapie. Il s’agit en fait d’une mise à jour de ceux déjà présentés à l’ESMO 2025.

 

L’étude OrigAMI-4

L’amivantamab a été administré toutes les 3 semaines par voie sous-cutanée à la dose de 2 400 mg ou bien de 3 360 mg pour les patients de plus de 80 kg. L’objectif principal était le taux de réponse, nécessitant 80 patients évaluables pour rejeter l’hypothèse nulle à 10 % avec un taux cible de 30 %. On rappelle qu’à l’ESMO, le taux de réponse était de 45 % pour 38 patients évaluables.

 

Les résultats

Sur les 102 patients inclus, le taux de réponse était de 42 % (IC 95 % : 32-52). Comme on le voit sur la figure 5, les réponses pouvaient être très profondes et durables. La SSP était de 6,8 mois (IC 95 % : 5,2-8,3) et la SG de 12,5 mois (IC 95 % : 10,2-16,8).

En termes d’effets secondaires, les toxicités cutanées de grade ≥ 3 étaient assez limitées avec 13 % des patients.