Malgré les modestes progrès apportés par le FOLFIRINOX ou la gemcitabine-nab-paclitaxel en 1^re ligne, les options de traitements de deuxième ligne restent limitées, avec des survies globales (SG) médianes de l’ordre de 6 mois. Par ailleurs, en dehors de l’olaparib dans les rares formes BRCA muté, aucune thérapie ciblée ni immunothérapie n’a jamais montré d’efficacité dans ce type de cancer. La voie RAS constitue depuis longtemps une cible thérapeutique particulièrement attractive. Plus de 90 % des adénocarcinomes pancréatiques présentent une altération de KRAS, mais le développement de thérapies ciblant RAS s’est longtemps heurté à des difficultés biologiques majeures, faisant qualifié RAS de undruggable target depuis plusieurs dizaines d’années. Cependant, après l’arrivée des premières molécules ciblant la mutation KRAS G12C, plusieurs autres molécules ont été développées ces dernières années ciblant soit une mutation spécifique, soit une forme spécifique de RAS. C’est le cas du daxaronrasib, 1^er pan-RAS inhibiteur, capable d’inhiber la forme active de RAS qu’il soit muté ou non. Néanmoins, ce mécanisme d’action devrait permettre une efficacité plus marquée sur les formes avec mutation activatrice de RAS en particulier G12, puisque ce sont ces formes qui restent le plus sous la forme activée et donc sensibles à ce ciblage.

 

L’étude RASolute 302

RASolute 302 est un essai international de phase III ayant inclus 500 patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique en 2^e ligne de traitement. Ils étaient randomisés entre daraxonrasib, inhibiteur oral multi-sélectif de RAS actif, et une chimiothérapie standard choisie par l’investigateur. Les deux critères principaux étaient la SG et la survie sans progression (SSP) dans la population porteuse d’une mutation RAS G12.

Les résultats

Parmi les patients inclus, 79 % avaient une mutation RAS G12D, 13 % une autre mutation RAS G12, et 8 % soit une mutation RAS G13 ou Q61, soit absence de mutation RAS.

L’étude est très largement positive sur ces deux critères principaux : dans la population RAS G12 mutée, la SG médiane passe de 6,6 mois sous chimiothérapie à 13,2 mois sous daraxonrasib, soit un gain absolu supérieur à 6 mois (HR = 0,40), entraînant un triplement du taux de survie à 12 mois (53 vs 18 %) (Fig. 1). La SSP est également significativement améliorée avec une médiane de 7,3 contre 3,5 mois (HR = 0,45). Le taux de réponse objective (TRO) atteint 33 %, contre seulement 12 % sous chimiothérapie. Enfin, le bénéfice est également observé dans l’ensemble de la population étudiée, indépendamment du statut mutationnel RAS identifié, avec une SG médiane de 13,2 vs 6,7 mois (HR = 0,40), et des résultats de SSP et RO équivalents.

La tolérance

Le profil de tolérance apparaît favorable comparé à la chimiothérapie. Les toxicités de grade ≥ 3 sont observées chez 44 % des patients traités par daraxonrasib contre 58 % sous chimiothérapie. Cependant, le profil de toxicité est très différent, les principaux effets indésirables sont les rashs cutanés (grade 3 : 14 %) et les stomatites (grade 3 : 12 %), devant faire mettre en œuvre des mesures spécifiques. Le taux d’arrêt de traitement pour toxicité est particulièrement faible (1,2 %).

 

La mutation BRAF V600E concerne environ 8 à 10 % des cancers colorectaux métastatiques et constitue un facteur pronostique particulièrement défavorable. L’étude BEACON avait démontré il y a plusieurs années le bénéfice de l’association encorafénib-cétuximab après échec d’une 1^re ligne. Restait à déterminer si cette stratégie pouvait être déplacée plus précocement dans l’histoire thérapeutique de la maladie. L’étude BREAKWATER, présentée il y a 18 mois, montrait le bénéfice de cette association dès la 1^re ligne en combinaison avec le mFOLFOX6 comparé à une chimiothérapie ± bévacizumab, avec une SG médiane de 30,3 vs 19,5 mois (HR = 0,49 [IC 95 % : 0,375-0,632] ; p < 0,0001). Les résultats rapportés cette fois-ci concernent l’association encorafénib-cétuximab + FOLFIRI.

 

L’étude BREAKWATER : cohorte 3

La cohorte 3 de BREAKWATER évaluait l’association encorafénib-cétuximab-FOLFIRI comparée à FOLFIRI avec ou sans bévacizumab, chez des patients avec un adénocarcinome colorectal métastatique, avec mutation BRAF V600E, en 1^re ligne de traitement. Il s’agit d’une cohorte complémentaire à l’étude BREAKWATER, constituant une phase II randomisée au sein de l’essai de phase III initial. La cohorte 3 a inclus 147 patients, randomisés entre FOLFIRI + encorafénib-cétuximab ou FOLFIRI ± bévacizumab. 

 

Les résultats

L’étude montre la supériorité du FOLFIRI-encorafénib-cétuximab. La SSP médiane atteint 15,2 mois contre 8,3 mois dans le bras contrôle (HR = 0,44) (Fig. 2). La SG est également améliorée avec un HR de 0,56 et une survie médiane non encore atteinte au moment de l’analyse (vs 20,3 mois dans le groupe contrôle). Le taux de SG à 18 mois atteint 73 contre 54 %. Ces résultats s’ajoutent aux données précédemment rapportées en janvier à l’ASCO GI montrant un taux de réponse de plus de 64,4 % dans le bras expérimental vs 39,2 %.

Aucun nouveau signal de toxicité n’a été observé. Les événements indésirables sévères restent comparables à ceux attendus avec chacune des molécules utilisées.

 

L’ADN tumoral circulant (ADNct) s’est imposé ces dernières années comme l’un des biomarqueurs les plus prometteurs en oncologie digestive et particulièrement dans les cancers colorectaux opérés. Plusieurs études ont démontré sa valeur pronostique après chirurgie, avec un risque de récidive considérablement augmenté chez les patients présentant une maladie moléculaire résiduelle. L’étude DYNAMIC avait montré qu’une stratégie de chimiothérapie adjuvante fondée sur l’ADNct plutôt que sur les facteurs standard permettait une désescalade thérapeutique réduisant fortement le recours à la chimiothérapie (15 contre 28 %) et à l’oxaliplatine sans préjudice sur le risque de récidive. Cependant, aucune étude randomisée n’a jusqu’à présent démontré que l’utilisation d’ADNct pour guider les décisions thérapeutiques pouvait réellement améliorer le pronostic des patients, puisque l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante chez les patients ADNct+ reste non démontrée et débattue.

 

L’étude CIRCULATE

Cet essai allemand est l’une des études CIRCULATE menées parallèlement au niveau international, dont en France, avec un objectif d’analyse poolée de ces différentes études à terme. Elle a inclus des patients atteints d’un cancer du côlon de stade II MSS/pMMR sans facteur de risque clinique majeur et donc sans indication théorique de chimiothérapie adjuvante. Tous les patients bénéficiaient d’une analyse de l’ADNct post-opératoire.

Les patients ADNct+ étaient randomisés entre chimiothérapie adjuvante et simple surveillance. Les patients ADNct- étaient surveillés. L’objectif principal était la survie sans maladie (SSM).

 

Les résultats

L’étude a inclus 1 722 patients. Comme attendu, l’ADNct s’est révélé un puissant facteur pronostique. La SSM à 3 ans était de 87 % chez les patients ADNct- contre seulement 52 % chez les patients ADNct+.

Seulement 3 % des patients inclus, soit 55 patients, avaient un ADNct+, dont 36 analysés, randomisés entre chimiothérapie (21 patients) et surveillance (15 patients). Chez ces patients, la chimiothérapie adjuvante permettait une réduction importante du risque de récidive, mais non significative d’un point de vue statistique : taux de SSR à 3 ans passant de 61 à 38 % (HR = 0,55 [0,21-1,48] ; p = 0,12). Dans l’analyse per-protocole, le taux de récidive à 3 ans passait de 62 % sans chimiothérapie à 19 % après chimiothérapie adjuvante (HR = 0,21 ; [0,06-0,87] ; p = 0,009) (Fig. 3).

 

La chimio-embolisation artérielle (TACE) demeure le traitement de référence des carcinomes hépatocellulaires intermédiaires non résécables. Cependant, les réponses obtenues restent souvent incomplètes et la majorité des patients finit par progresser.

La démonstration récente du bénéfice du schéma STRIDE (trémélimumab + durvalumab) dans les formes avancées a ouvert la voie à des stratégies associant immunothérapie et traitements locorégionaux. En effet, la TACE modifie le microenvironnement tumoral et pourrait potentialiser l’immunothérapie (effet abscopal). Plusieurs essais préalables associant TACE et immunothérapie (LEAP-012, EMERALD-1) ont montré un gain en réponse et en SSP, mais un bénéfice de SG modéré ou absent.

 

L’étude EMERALD-3

EMERALD-3 a randomisé plus de 750 patients avec un CHC intermédiaire BCLC B ou C (VP1-2), éligibles à la TACE et non éligibles à la chirurgie, entre trois bras :

• A : STRIDE + lenvatinib + TACE ;

• B : STRIDE + TACE ;

• C : TACE seule.

Le critère principal était la SSP bras A vs C (relecture centralisée BIRC, RECIST 1.1).

 

Les résultats

L’association STRIDE + lenvatinib + TACE (bras A) atteint son objectif principal. La SSP est significativement améliorée par rapport à la TACE seule (HR = 0,70 ; p = 0,0007). La médiane de SSP passe de 9,8 à 13 mois (Tab. 1).

Concernant la SG, les résultats restent encore immatures : une tendance favorable est observée pour STRIDE + lenvatinib + TACE (HR = 0,84), mais sans atteindre la significativité statistique à ce stade.

En revanche, le bras B : STRIDE + TACE montre à la fois un bénéfice significatif en SSP, et un bénéfice déjà significatif en SG (HR = 0,70).

Le TRO confirmé (BIRC) est de 38,9 % (A) et 40,8 % (B) vs 27,0 % (C), montrant une supériorité significative du doublet STRIDE + TACE uniquement vs TACE (OR = 1,89 ; 1,20-3,01).

La tolérance

Concernant la tolérance, les combinaisons s’accompagnent logiquement d’une augmentation des toxicités. Les effets indésirables de grades 3-4 concernent 63 % des patients dans le bras STRIDE + L + TACE contre 19 % sous TACE seule. Le profil de sécurité reste néanmoins cohérent avec les toxicités attendues de chacune des molécules. L’ajout du lenvatinib en particulier entraîne plus d’effets à type d’hypertension, d’hypothyroïdie et de diarrhée.

 

Des études observationnelles ont suggéré que la prise d’aspirine après résection d’un cancer colorectal pourrait améliorer le pronostic, mais les données issues d’essais randomisés en situation adjuvante demeuraient limitées. Chez des patients non sélectionnés, l’essai de phase III ASCOLT n’avait pas démontré de bénéfice, (SSR : HR = 0,91 ; IC 95 % : 0,73-1,13). À l’inverse, les études fondées sur une sélection par biomarqueur ont suggéré un bénéfice dans les tumeurs présentant une altération de la voie PI3K, à l’image d’ALASCCA (délai avant récidive : HR = 0,49 ; 0,24-0,98) et de SAKK 41/13 (HR = 0,57). EPISODE-III a évalué l’effet de l’aspirine à faible dose sur le devenir de patients non sélectionnés atteints d’un cancer colorectal de stade III recevant une chimiothérapie adjuvante standard.

L’étude EPISODE-III

Cette étude japonaise de phase III a inclus 882 patients atteints d’un cancer colorectal de stade III opérés et traités par chimiothérapie adjuvante standard. Étaient inclus des patients sans prise régulière d’antiagrégant plaquettaire ou d’AINS, et sans antécédent d’ulcère gastro-duodénal, d’asthme, de MICI ou d’hémorragie récente. Les patients recevaient ensuite soit de l’aspirine faible dose (100 mg/j), soit un placebo pendant 3 ans. Le critère principal était la SSM.

 

Les résultats

L’étude est négative sur son critère de jugement principal : la SSM à 3 ans atteignait 78,8 % avec aspirine contre 75,4 %, soit un HR de 0,84 (IC 95 % : 0,65-1,09 ; p = 0,099) (Fig. 4). L’analyse en sous-groupes ne mettait pas en évidence d’hétérogénéité marquée, avec néanmoins un signal numériquement favorable pour les tumeurs gauches (HR = 0,73) et, à l’inverse, défavorable pour les tumeurs droites (HR = 1,19). Enfin, la SG était superposable entre les deux bras (survie à 3 ans de 95,2 % sous aspirine contre 96,6 % sous placebo ; HR = 1,02 ; 0,65-1,60).

Les effets indésirables sévères attribuables à l’aspirine sont rares. Quelques cas de saignement digestif bas ont été observés, mais restent peu fréquents.