Introduction

Le statut HER2-positif

L’oncogène HER2/neu (ERBB2) est amplifié dans 20 % des cancers du sein et constitue historiquement un facteur pronostique de rechute et de survie globale défavorable. La surexpression de la protéine HER2 est associée à un haut degré de malignité avec un index de prolifération élevé, un moindre degré de différenciation, et un risque initial plus élevé de dissémination métastatique ganglionnaire (1). Le statut dit “HER2-positif” (HER2+) émane d’une analyse immuno-histochimique avec un score à +++ pour l’expression de la protéine et/ou, en cas de score ++, de la mise en évidence d’une amplification du gène par technique d’hybridation in situ (avec notamment un comptage des signaux HER2 par rapport au centromère du chromosome 17) (2). Par ailleurs, 10 % des cancers du sein présentent à la fois une surexpression d’HER2 et une expression des récepteurs aux œstrogènes et/ou à la progestérone (RE/RP) ; cette surexpression d’HER2 leur confère une résistance relative à l’hormonothérapie (3, 4). 

Les anticorps monoclonaux

La prise en charge du cancer du sein HER2+ a radicalement changé ces 20 dernières années, avec le développement de l’anticorps monoclonal anti-HER2, le trastuzumab, désormais pierre angulaire du traitement des cancers HER2-positifs, en situation néoadjuvante, adjuvante et métastatique (5-7). Par la suite, le pertuzumab, anticorps monoclonal qui reconnaît un autre épitope sur HER2 impliqué dans l’hétéro-dimérisation des molécules de la famille HER a été développé et reste le traitement standard en première ligne des cancers du sein métastatiques HER2+ en association aux taxanes et au trastuzumab (8). 

Les anticorps conjugués

Il a ensuite été développé le trastuzumab-DM1 (T-DM1) en situation de deuxième ligne, un anticorps conjugué de première génération, permettant de combiner l’activité du trastuzumab tout en délivrant un agent inhibiteur du fuseau mitotique (dérivé de la maytansine) directement aux cellules néoplasiques exprimant HER2. Ce traitement a supplanté à l’époque l’association lapatinib et capécitabine (9), avec une action d’inhibition réversible des domaines kinases de HER2 et HER1 (10). 

Cependant, malgré ces avancées thérapeutiques majeures, presque tous les patients présentent in fine des phénomènes d’échappement aux traitements anti-HER2, et donc des progressions carcinologiques (résistantes acquises ou de novo). En outre, environ 50 % des patients développent des métastases cérébrales au cours de l’évolution du cancer (11). Dans ce contexte, ces dernières années ont vu émerger de nouveaux anticorps conjugués, associés à une concentration plus importante en chimiothérapie et un effet by-stander, avec notamment le trastuzumab-déruxtécan (T-DXd) qui vient à nouveau révolutionner la prise en charge du cancer du sein HER2+, actuellement disponible en situation de deuxième ligne (12). 

Dans ce sillage, d’autres molécules, anticorps monoclonaux ou inhibiteurs de tyrosine kinase, sont actuellement à l’étude, en attente de remboursement ou déjà disponibles en accès précoce. 

Cette revue vise à exposer les nouvelles stratégies thérapeutiques en situation localisée et métastatique pour la prise en charge des cancers du sein HER2+. 

 

En situation adjuvante 

Quelle durée de traitement par trastuzumab ? 

Les bénéfices significatifs en termes de survie sans progression et de survie globale des essais randomisés associant trastuzumab et chimiothérapie ont fait du trastuzumab un nouveau standard thérapeutique dès 2005 (6, 13). Si la durée de traitement par trastuzumab dans ces essais était de 12 mois, de nombreuses études se sont intéressées à des durées plus longues ou plus courtes de traitement. 

Plus de 12 mois ?

• L’étude HERA comportait un bras de traitement par trastuzumab pour une durée de 2 ans, mais les résultats n’ont pas montré de bénéfice additionnel à cette prolongation (14). Cette étude a par ailleurs montré un risque de récidive majoré en cas de négativité des récepteurs hormonaux (15). 

Moins de 12 mois ?

A contrario, dans une volonté de désescalade et de préservation cardiaque, il a été étudié la possibilité de réduire cette durée de traitement. 

• L’essai de non-infériorité PHARE, qui a inclus plus de 3 000 patients, n’a pas permis de montrer que 6 mois de traitement par trastuzumab étaient équivalents à 12 mois de traitement (16). 

• L’essai clinique SOLD n’a pas permis de démontrer la non-infériorité de 9 semaines en comparaison à 12 mois de traitement, dans une population de plus de 2 000 patientes (17). 

• L’essai clinique SHORT-HER, qui évaluait 9 semaines de traitement par trastuzumab, n’avait pas réussi initialement à démontrer la non-infériorité d’un traitement court, mais après ré-analyse des données, il a été objectivé pour les patientes à risque faible et intermédiaire que la survie sans maladie était identique dans le groupe 9 semaines et le groupe 12 mois de traitement. Cependant, il ne s’agit que d’une analyse en sous-groupes qui ne permet pas de modifier la stratégie standard (18). 

• Enfin, l’essai clinique PERSEPHONE, qui cherchait également à évaluer l’efficacité d’un schéma court de trastuzumab, a randomisé plus de 4 000 patientes et a objectivé une non-infériorité du bras 6 mois par rapport au bras 12 mois en termes de survie sans maladie et de survie globale. Cette non-infériorité n’a cependant pas été vérifiée pour les tumeurs sans expression des récepteurs hormonaux (RH-), les traitements par taxanes exclusifs, et dans le cas de traitements concomitants avec la chimiothérapie. En outre, il est à noter que la borne choisie pour l’intervalle de confiance tolérait jusqu’à 3 % d’efficacité en moins (19). 

Quelle possibilité de désescalade chez les bas risques ?

• L’étude de phase II monobras menée par l’équipe de Tolaney et al. a testé un schéma de chimiothérapie sans anthracyclines pour des tumeurs de moins de 3 cm sans envahissement ganglionnaire. Les résultats à 7 ans ont été publiés en 2019, avec une survie sans rechute à 93 % (IC 95 % = 90,4-96,2) et une survie globale de 95 % (IC 95 % = 92,4-97,7). Pour la population RE+, la survie sans rechute à 7 ans est de 94,6 % (20). 

Cette étude a fait admettre en pratique courante qu’une tumeur de moins de 3 cm sans envahissement ganglionnaire peut être traitée en situation adjuvante par la combinaison paclitaxel hebdomadaire et trastuzumab, sans anthracycline. 

• Les résultats de survie à 10 ans viennent d’être publiés en mars 2023 et renforcent les données à 7 ans, avec un taux de survie sans maladie invasive à 91,3 % (IC 95 % = 88,3-94,4) et un taux de survie globale à 94,3 % (IC 95 % = 91,8-96,8) (21).

Quid de l’escalade thérapeutique chez les hauts risques ? 

Dans une visée stratégique de double blocage concomitant ou séquentiel, il a été étudié la possibilité d’adjoindre au trastuzumab, d’autres molécules. 

Trastuzumab + lapatinib

• L’étude de phase III ALTO, publiée en 2015, a évalué l’administration concomitante ou séquentielle du lapatinib en plus du trastuzumab (avec plus de 8 000 patientes incluses). Il n’a pas été noté de différence significative en termes de survie entre les groupes, que le traitement soit séquentiel ou associatif, sans avantage pour un sous-groupe particulier. De plus, le taux d’effets secondaires était plus élevé dans les bras qui comportaient le lapatinib (diarrhées, perturbations hépatobiliaires, toxicités cutanées et neutropénies) (22). 

Trastuzumab + pertuzumab

• L’étude de phase III APHINITY a posé la question de l’adjonction du pertuzumab au trastuzumab avec des résultats qui objectivent une réduction absolue du risque de rechute dans la population générale de 2,8, à 4,5 % dans la population avec envahissement ganglionnaire, ainsi que dans la population RH+ (23). 

Ce gain, considéré comme modeste et non cliniquement pertinent, n’a pas abouti à un remboursement de la molécule en France, dans cette indication. 

 Trastuzumab + nératinib

• Plus récemment, l’étude ExteNET, qui a inclus 2 840 patientes, randomisées entre nératinib (inhibiteur pan-HER oral) et placebo, après avoir reçu un traitement adjuvant par trastuzumab, a montré une survie sans maladie à 3 ans de 88,6 % dans le groupe placebo et de 90,5 % dans le groupe expérimental (HR = 0,73). La différence était plus importante chez les patientes RH+ (89,3 versus 93,6 % ; HR = 0,57), ainsi que chez celles qui avaient terminé le trastuzumab il y a moins de 1 an. La principale toxicité du nératinib est digestive avec des diarrhées de grade 3 constatées dans près de 40 % des cas dans le groupe expérimental (24). 

Il a été émis en France, en juin 2020, un avis défavorable au remboursement du nératinib dans le traitement adjuvant prolongé des patientes. 

 

En situation néoadjuvante

Quand privilégier un schéma néoadjuvant ? 

Si les données de l’étude de Tolaney et al. incitent à privilégier une chirurgie première pour les tumeurs de stade I, il faut s’orienter préférentiellement vers une stratégie néoadjuvante à partir des stades II au regard des résultats de l’étude KATHERINE (présentés dans le Tab. 1). En effet, avec un seuil de taille tumorale initiale de 2 cm et en l’absence de réponse complète histologique (pCR) après la chimiothérapie néoadjuvante, un changement de traitement anti-HER2 améliore la survie sans récidive (20). 

• Cette étude, qui a randomisé 1 500 patientes, a évalué l’efficacité du T-DM1 post-opératoire par rapport à la poursuite du trastuzumab seul, pour 14 cycles, chez les patientes pour lesquelles il existait un résidu tumoral mammaire ou axillaire à l’issue de la chimiothérapie néoadjuvante. L’objectif principal était de démontrer la supériorité du T-DM1 en termes de survie sans récidive (qu’elle soit locale, locorégionale ou à distance). Il a été objectivé une survie sans récidive à 88,3 % dans le bras T-DM1 contre 77 % dans le bras trastuzumab (HR = 0,50 ; IC 95 % = 0,39-0,64 ; p < 0,001). Ce bénéfice a été observé quels que soient le statut RH ou la taille du résidu tumoral. Il est à noter la survenue plus importante d’effets secondaires dans le bras T-DM1 (25,7 % de toxicités grade
≥ 3 contre 15,4 %). 

L’intérêt de préférer une chimiothérapie néoadjuvante pour toutes les situations hors stade I est ainsi démontré. Le T-DM1 est disponible depuis août 2019 dans ces indications. L’importance de la pCR qui est corrélée à la survie, en particulier pour les tumeurs HER2+, comme cela a été montré par la méta-analyse de Cortazar et al., incite à poursuivre les efforts de recherche en situation néoadjuvante afin d’augmenter le taux de pCR (25). En effet, l’absence de cancer invasif résiduel sur la pièce opératoire est associée à un faible risque de rechute, tandis qu’en l’absence de pCR, le risque de rechute est majoré. 

Dans ce contexte, d’autres essais cliniques dans cette situation “post-néoadjuvante” sont en cours, à l’instar de l’étude DESTINY-Breast05, étude de phase III randomisée, qui vise à comparer l’efficacité du T-DXd et celle du T-DM1 chez des patientes à haut risque de récidive avec maladie invasive résiduelle après traitement néoadjuvant (26). 

Quid d’un double blocage ? 

Trastuzumab + pertuzumab

• L’étude de phase II NEOSPHERE a quant à elle évalué l’adjonction du pertuzumab aux schémas de traitement néoadjuvant standard comprenant le trastuzumab pour des tumeurs de plus de 2 cm qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur. Ainsi, 417 patientes ont été randomisées entre quatre bras de traitement (trastuzumab + docétaxel, pertuzumab + trastuzumab + docétaxel, pertuzumab + trastuzumab, pertuzumab + docétaxel). Le taux de pCR au niveau du sein était de 45,8 % dans le groupe pertuzumab + trastuzumab + docétaxel contre 29,0 % dans le groupe de référence (trastuzumab + docétaxel), soit une différence absolue de près de 17 points (p = 0,0141) (27). Les données de survie sans progression et de survie sans maladie à 5 ans montrent un bénéfice en faveur de la triple association comparativement au schéma taxane + trastuzumab avec un HR de 0,69. 

Si l’agence américaine du médicament (FDA) ainsi que l’agence européenne (EMEA) ont enregistré le pertuzumab dans cette situation néoadjuvante (en association au trastuzumab et à la chimiothérapie par docétaxel), le bénéfice de survie a été jugé insuffisant en France pour justifier un remboursement de la molécule dans cette indication.

Trastuzumab + lapatinib

L’autre double blocage d’intérêt est l’association anticorps monoclonal + inhibiteur de tyrosine kinase anti-HER2. 

• L’étude Néo-ALTTO (une partie de l’étude ALTTO présentée ci-dessus) avait évalué l’association trastuzumab + lapatinib par rapport au trastuzumab seul ou au lapatinib seul, en combinaison à la chimiothérapie par paclitaxel hebdomadaire. Si les résultats en termes de pCR, objectif principal de l’étude, sont statistiquement significatifs avec une augmentation du taux de pCR dans le bras expérimental (51 contre 29 % pour le trastuzumab + paclitaxel), la tolérance a été plus mauvaise dans les bras recevant le lapatinib (diarrhées, hépatotoxicités et éruptions cutanées) menant à des arrêts de traitement plus fréquents (28). En outre, avec moins de 460 patientes et un suivi médian d’environ 4 ans, la puissance statistique n’a pas permis d’objectiver un éventuel effet sur la survie.

Désescalade thérapeutique : quelles données ? 

• L’étude KRISTINE a évalué la place du T-DM1 en situation néoadjuvante, avec notamment un schéma thérapeutique sans chimiothérapie standard, qui associait pertuzumab et T-DM1, en comparaison à une association carboplatine + docétaxel + double blocage trastuzumab et pertuzumab. L’objectif principal était la pCR. Les résultats sont négatifs avec une infériorité de l’association pertuzumab + T-DM1 (pCR de 44,4 contre 55,7 % avec le schéma “standard” ; p = 0,016). Il a notamment été noté une augmentation des progressions locorégionales sous T-DM1 + pertuzumab avant la chirurgie mammaire (29). 

• Le programme ADAPT porté par le groupe allemand WSG a également évalué cette possibilité de désescalade avec une étude de phase II qui a randomisé les patientes entre paclitaxel-trastuzumab-pertuzumab et double blocage trastuzumab-pertuzumab sans chimiothérapie pendant 12 semaines ; il était possible de recourir à une chimiothérapie néoadjuvante complémentaire en cas de non pCR, et seules les patientes en pCR pouvaient surseoir à une chimiothérapie adjuvante. Le taux de pCR dans le bras sans chimiothérapie était de 34,4 contre 90,5 % dans le bras avec chimiothérapie ; aucune différence en termes de survie sans récidive invasive n’est observée entre les deux bras, mais les effectifs sont trop faibles pour conclure à une équivalence. 

D’autres essais cliniques tels que l’étude DECRESCENDO ou l’essai COMPASS adressant la question de la désescalade sont en cours et explorent des schémas sans chimiothérapie, chez des patientes sélectionnées, et qu’il reste à définir précisément (30, 31). 

 

Phase métastatique : quels nouveaux standards de traitement ? 

En situation de première ligne : statu quo ? 

Pertuzumab + trastuzumab + taxane

L’avènement du pertuzumab en combinaison au trastuzumab et au docétaxel, permettant un blocage de la voie HER2 avec un blocage de l’homo- et de l’hétéro-dimérisation d’HER2, a permis l’établissement d’un nouveau standard thérapeutique en première ligne métastatique. 

• Ce sont les résultats de l’étude CLEOPATRA qui ont montré une amélioration de la survie sans progression et de la survie globale (8). L’actualisation de ces données fait état d’une différence de 16 mois en médiane de survie globale en faveur de l’association pertuzumab + trastuzumab (56,5 versus 40,8 ; HR = 0,68). Un tiers des patientes sous pertuzumab + trastuzumab sont vivantes à 8 ans et 25 % à 10 ans, sans surcroît de toxicité cardiaque à long terme (32). 

Choix des taxanes

• Concernant le choix des taxanes, l’étude de phase IIIb PERUSE a exploré la tolérance et la pratique des investigateurs du docétaxel, du paclitaxel ou du nab-paclitaxel et a objectivé des données de survie sans progression comparables à 24 mois avec le paclitaxel hebdomadaire et une toxicité moindre, notamment hématologique, validant le paclitaxel hebdomadaire en première ligne à la place du docétaxel (33).  

Durée optimale du double blocage

La question de la durée optimale du double blocage reste à l’heure actuelle encore en suspens pour les patientes qui présentent une réponse complète prolongée. À ce jour, il n’y a pas d’autre possibilité de traitement en première ligne, puisque l’étude MARIANNE a montré l’absence de bénéfice de l’adjonction du pertuzumab au T-DM1 (34), et que les résultats de l’essai DESTINY-Breast09, en cours d’inclusion, qui vise à évaluer le T-DXd en situation de première ligne en association au pertuzumab (35), sont en attente. 

En situation de deuxième ligne et au-delà : quid novi ? 

Le T-DM1

Avant l’avènement du T-DXd, le standard thérapeutique de deuxième ligne émanait des résultats de l’étude EMILIA qui avait randomisé plus de 1 000 patientes entre un bras T-DM1 seul et un bras contrôle associant la capécitabine et le lapatinib. Un gain en survie globale avait été démontré en faveur du bras T-DM1 (29,9 versus 25,9 mois ; HR = 0,75 ; p = 0,0003). Les patientes traitées par T-DM1 avaient présenté moins d’effets indésirables de grade ≥ 3 par rapport à celles traitées par capécitabine + lapatinib (47,6 contre 59,6 %), ainsi que moins d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement (18,6 % pour le T-DM1 contre 42,0 % pour la capécitabine et 20,1% pour le lapatinib) (9). 

Jusque-là, au-delà de la deuxième ligne de traitement, les possibilités de traitement étaient multiples : la poursuite du trastuzumab associé à une chimiothérapie, l’association lapatinib plus capécitabine, et, pour certains, un double blocage sans chimiothérapie ou au contraire un agent cytotoxique seul. 

En cas de métastases cérébrales

Concernant la présence de métastases cérébrales, l’association de la capécitabine et du lapatinib, via l’étude LANDSCAPE, permettait d’obtenir une réponse volumétrique chez deux tiers des patientes et s’affirmait comme traitement préférentiel jusque-là du traitement systémique des métastases cérébrales HER2+ (36). 

Les modalités d’action de l’anticorps conjugué T-DM1 ont ouvert la voie au développement d’autres molécules du même type permettant d’ouvrir une fenêtre thérapeutique plus large en délivrant de manière plus efficiente la chimiothérapie aux cellules exprimant fortement HER2, à l’instar du T-DXd. 

Le T-DXd

Le trastuzumab déruxtécan (DS-8201 ou T-DXd) est un anticorps qui combine le trastuzumab à un dérivé de l’exatécan, un inhibiteur de topoisomérase I. 

• L’étude de phase II monobras DESTINY-Breast01 a inclus 253 patientes qui avaient été traitées par T-DM1 et qui pouvaient présenter des métastases cérébrales stabilisées. Les patientes avaient reçu en moyenne six lignes de traitement, dont le trastuzumab, le pertuzumab ou d’autres thérapies anti-HER2. Elles présentaient dans plus de 90 % des cas des métastases viscérales. Le taux de réponse objective était de 60,9 %, dont 6 % de réponses complètes. La durée médiane de réponse était de 14,8 mois et la médiane de survie sans progression était de 16,4 mois. À noter, dans cet essai princeps, la mise en évidence du risque de toxicité pulmonaire, avec la survenue de pneumopathies interstitielles dans 13,6 % des cas, dont quatre ayant entraîné le décès (12). 

Ces données prometteuses ont permis de lancer les essais de phase III (DESTINY-Breast02 et DESTINY-Breast03) (37, 38). 

• Les résultats de l’essai DESTINY- Breast03, présentés à l’ESMO en 2021, qui évaluait le T-DXd en deuxième ligne versus T-DM1, ont permis incontestablement d’établir un nouveau standard de deuxième ligne au regard des gains en survie, avec une survie sans progression médiane non atteinte versus 6,8 mois (HR = 0,28) en faveur du bras de traitement par T-DXd. Il existe une réduction du risque de progression de plus de 70 %. Les données ne sont pas encore matures en termes de survie globale, mais il a été objectivé une différence en survie globale à 1 an en faveur du bras T-DXd (94,1 versus 85,9 % ; HR = 0,56 ; IC 95 % = 0,36-0,86) (39). 

La molécule est désormais accessible via l’accès précoce en France en situation de deuxième ligne. Il faut noter dans cet essai le risque de développer une pneumopathie interstitielle diffuse accru dans le groupe T-DXd (10,5 %) versus 1,9 % dans le groupe T-DM1, amenant à des recommandations de surveillance par scanner thoracique non injecté faible dose toutes les 8 semaines, sous T-DXd. 

• Les résultats de l’essai DESTINY- Breast02 viennent d’être publiés, en avril 2023, et confortent les résultats de l’essai DESTINY-Breast01, démontrant un niveau élevé d’efficacité du T-DXd chez les patientes préalablement traitées par T-DM1, avec une médiane de survie sans progression à 17,8 mois pour les patientes dans le bras de traitement avec T-DXd contre 6,9 mois (HR = 0,36 ; IC 95 % =  0,28-0,45 ; p < 0,0001) (40). 

De manière intéressante, il s’agit du premier essai randomisé à démontrer qu’un anticorps conjugué peut contrecarrer la résistance à un précédent anticorps drogue-conjugué, en l’occurrence, le TDM-1. 

Le trastuzumab duocarmazine

• Un autre nouvel anticorps conjugué, le trastuzumab duocarmazine, a été évalué dans l’essai randomisé TULIP chez 437 patientes à partir de la troisième ligne en comparaison à un traitement au choix de l’investigateur. S’il existait un bénéfice en termes de survie sans progression avec une médiane à 7 versus 4,9 mois, il n’a pas été retrouvé de bénéfice en survie globale et le profil de tolérance était moins favorable que celui du T-DXd avec notamment des kérato-conjonctivites dans 38 % des cas et 7,6 % de pneumopathies interstitielles (41). 

Le margétuximab

Enfin, d’autres anticorps anti-HER2 ont été développés, comme le margétuximab. Cet anticorps doté d’un fragment Fc modifié permettrait d’augmenter la réponse immune, via une affinité plus forte pour les récepteurs CD16A et CD32B, en comparaison au trastuzumab. 

• L’essai randomisé de phase III SOPHIA a comparé chez plus de 500 patientes prétraitées par au moins deux lignes de traitement anti-HER2 (pertuzumab inclus), l’association chimiothérapie + trastuzumab à l’association chimiothérapie + margétuximab. Les résultats ont montré une médiane de survie sans progression de 5,8 mois dans le bras expérimental contre 4,9 mois dans le bras contrôle. S’il semblait, lors de l’analyse initiale, que les résultats étaient meilleurs lorsque l’analyse était restreinte aux patientes porteuses du génotype CD16A-158F, avec une survie médiane de 23,7 contre 19,4 mois (HR = 0,79 ; p = 0,087) (42), il n’a pas été démontré de bénéfice en survie globale lors des résultats finaux d’analyse (44). 

Atteinte du système nerveux central et inhibiteurs de tyrosine kinase 

Les inhibiteurs de tyrosine kinase sont des molécules lipophiles qui traversent la membrane cytoplasmique pour inhiber la phosphorylation des kinases membranaires ou cytoplasmiques, permettant ainsi une inactivation des voies de signalisation d’aval (PI3K-AKT notamment). Étant donné leur poids moléculaire inférieur à celui des anticorps monoclonaux, le franchissement de la barrière hémato-encéphalique pourrait être, au moins en théorie, plus efficient en cas de métastases cérébrales. Depuis le développement du lapatinib, plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase ont été développés afin d’optimiser leur efficacité, soit par un ciblage plus large des récepteurs de la famille HER, soit par une plus grande spécificité sur le récepteur HER2. 

Le nératinib

• Le nératinib a ainsi été évalué dans l’étude de phase III NALA qui a comparé le nératinib au lapatinib, tous deux associés à la capécitabine chez des patientes ayant déjà reçu deux lignes ou plus d’anti-HER2 en situation métastatique. Les patientes qui présentaient des métastases cérébrales stables ou asymptomatiques pouvaient être incluses. Si les courbes de survie sans progression sont superposables pendant les 6 premiers mois du traitement, la médiane de survie sans progression est de 8,8 mois dans le bras nératinib et de 6,6 mois avec le lapatinib avec un HR statistiquement significatif en faveur du nératinib (0,76 (IC 95 % = 0,63-0,93 ; p = 0,0059). Le bénéfice est donc modeste en termes de survie sans progression, et l’étude est négative en termes de survie globale. Concernant les métastases cérébrales, leur incidence a été notée comme étant inférieure avec le nératinib : 22,8 contre 29,2 % (p = 0,043). En termes de tolérance, la diarrhée restait l’événement indésirable le plus fréquent, et ce, avec les deux molécules. Le taux d’interruption du traitement était sensiblement le même dans les deux bras (2,6 et 2,3 % pour le nératinib et le lapatinib respectivement). Cependant, le nératinib était associé à une survenue plus importante de diarrhées de grade 3/4 (44). 

Le tucatinib

A contrario, le tucatinib, inhibiteur très sélectif pour HER2 et moindre pour HER1, a été autorisé par l’agence du médicament américaine (FDA) grâce aux résultats de l’étude de phase III HER2CLIMB et a bénéficié en France d’une autorisation temporaire d’utilisation dès 2020. 

• Cette étude a évalué chez 612 patientes préalablement traitées par trastuzumab, pertuzumab et T-DM1, l’apport du tucatinib à l’association capécitabine + trastuzumab (en comparaison au placebo). Les patientes avec métastases cérébrales en progression et/ou non prétraitées pouvaient être incluses (48,3 % dans le bras tucatinib et 46 % dans le bras contrôle). L’adjonction du tucatinib à l’association capécitabine + trastuzumab est associée à une augmentation significative de la survie sans progression (7,8 contre 5,6 mois ; HR = 0,54 ; IC 95 % = 0,42-0,71 ; p < 0,001), mais également de la survie globale (21,9 contre 17,4 mois ; HR = 0,66 ; IC 95 % = 0,5-0,88 ; p < 0,005). Ces bénéfices ont également été objectivés dans le groupe des patientes porteuses de métastases cérébrales, que celles-ci soient jugées actives ou qu’elles aient été antérieurement prétraitées. Dans la population des patientes avec des métastases cérébrales actives, le taux de réponse objective est de 47 % (IC 95 % = 33,7-61,2 ; p = 0,03), avec une survie sans progression à 12 mois de 35 % (contre 0 % dans le groupe des patientes sous placebo, HR = 0,36). Chez les 30 patientes qui présentaient une progression cérébrale isolée et qui ont poursuivi, après un traitement local, le tucatinib dans le cadre de l’essai, le risque de seconde progression ou de décès a été réduit de 67 % (HR = 0,29 ; IC 95 % = 0,11-0,77) (45). Sur le plan de la tolérance, il faut noter essentiellement des effets secondaires de grade 1 à 2 incluant l’asthénie, des troubles digestifs, des syndromes palmo-plantaires et une élévation des transaminases. 

Ainsi, le tucatinib vient compléter l’arsenal thérapeutique anti-HER2 et est devenu un nouveau standard en troisième ligne, que les patientes présentent ou non des métastases cérébrales. 

À noter qu’il est possible d’inclure les patientes dans l’essai HER2CLIMB-05 permettant un accès éventuel au tucatinib en situation de première ligne, en combinaison au pertuzumab et au trastuzumab, lorsque les patientes ne progressent pas à l’issue des 6 mois de chimiothérapie (46). 

D’autres inhibiteurs de tyrosine kinase tels que le pyrotinib ou le poziotinib sont en cours de développement (47, 48). 

 

Stratégies thérapeutiques combinatoires : quel avenir ? 

Il existe une hétérogénéité au sein des cancers HER2+, expliquant des différences en termes de pronostic et de sensibilité aux thérapeutiques (11). 

Les mécanismes d’échappement aux traitements anti-HER2

Plusieurs mécanismes potentiels de résistance aux traitements anti-HER2 ont été décrits, notamment en ce qui concerne la réactivation de la signalisation HER2. Les principaux mécanismes d’échappement aux traitements anti-HER2 sont présentés dans la figure 2. Au-delà des mécanismes qui impliquent des déficits de la réaction immunitaire (ADCC), les voies de signalisation intracellulaire peuvent également être impliquées. Un blocage incomplet du récepteur HER2 par l’activation compensatoire des autres récepteurs de la famille HER, une activation d’autres récepteurs (IGF-1R ou MET), une activation oncogénique de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR (par la présence d’altération activatrice de PI3K ou la perte d’expression de PTEN) sont des exemples de mécanismes de résistance aux anti-HER2. Ainsi, les mutations activatrices du gène PI3KCA sont significativement associées à une majoration du risque de rechute invasive. Il a également été montré, in vivo et in vitro, l’implication de la voie cycline D1-CDK4 dans la médiation d’une résistance aux traitements anti-HER2. 

Un ciblage des cellules HER2 résistantes par des inhibiteurs de CDK4-6 les sensibilise à nouveau à un traitement anti-HER2. La synergie traitement anti-HER2 + inhibiteurs de CDK4/6 été démontrée dans des études précliniques (49). Par ailleurs, dans les tumeurs RH+, un dialogue bidirectionnel existe entre les récepteurs œstrogéniques et HER2. Ces tumeurs présentent une moindre réceptivité à l’hormonothérapie (en comparaison aux tumeurs RE+ sans surexpression de HER2) (50). 

Les stratégies thérapeutiques en cours d’évaluation

Subséquemment, plusieurs études cliniques ont émergé afin de potentialiser l’efficacité des traitements anti-HER2 et/ou de limiter l’apparition des mécanismes de résistance. 

Association à une hormonothérapie 

• L’essai de phase II randomisé PERTAIN a notamment montré qu’un double blocage de HER2 associé à une hormonothérapie par inhibiteur de l’aromatase permet d’obtenir un bénéfice en survie sans progression chez des patientes porteuses d’un cancer du sein RH+ et HER2 surexprimé (51). 

De nombreux essais évaluent le rôle des inhibiteurs de CDK4/6 dans les cancers du sein avancés HER2+. Deux essais randomisés sont à noter :

• l’étude MonarcHER qui a démontré un bénéfice en survie sans progression de l’abémaciclib associé à l’hormonothérapie et au trastuzumab (52), mais les résultats ne sont pas significatifs en termes de survie globale, 

• et l’étude PATINA qui évalue l’adjonction du palbociclib à un double blocage et en association à une hormonothérapie par anti-aromatase dont les résultats sont en attente (53). 

Inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR

Concernant la dérégulation de la voie PI3K/AKT/mTOR, qui joue un rôle clé dans la résistance au trastuzumab, les essais cliniques BOLERO-1 et BOLERO-3, qui ont testé l’inhibition spécifique de cette voie de signalisation, concomitamment avec le trastuzumab, n’ont pas été concluants, avec notamment une augmentation significative de la toxicité (54, 55).

Association à un inhibiteur des points de contrôle immunitaires 

Concernant le caractère immunogène des tumeurs surexprimant HER2, une charge mutationnelle élevée, une infiltration lymphocytaire importante et un haut niveau d’expression de PD-L1 ont été observés. Plusieurs essais ont donc exploré l’association traitement anti-HER2 et inhibiteur des points de contrôle immunitaires. 

• L’essai de phase I JAVELIN a testé l’avélumab, mais n’a pas objectivé de réponse significative (56). 

• L’étude de phase Ib/II PANACEA a évalué l’association pembrolizumab + trastuzumab, chez des patientes résistantes au trastuzumab. Dans la cohorte de patientes avec tumeur PD-L1-positive, le taux de réponse objective était de 15 %, avec 24 % des patientes bénéficiant d’un contrôle de la maladie. Chez les patientes répondeuses, la durée médiane de réponse était de 11 mois (longues répondeuses) (57). 

• L’essai de phase II KATE2 qui combinait T-DM1 et atézolizumab n’a, pour sa part, pas montré de résultat significatif (58). 

D’autres essais sont en cours, par exemple l’étude de phase III NRG-BR004 qui évalue en première ligne thérapeutique l’adjonction de l’atézolizumab à l’association trastuzumab + pertuzumab + paclitaxel (59). 

Les nouvelles molécules anti-HER2 décrites ci-dessus sont également évaluées en association avec l’immunothérapie (par exemple l’association du trastuzumab déruxtécan et nivolumab) (60). 

Les approches vaccinales

Enfin, les approches vaccinales sont également à l’étude dans cette pathologie ; un vaccin anti-HER2 (NeuVax™) est actuellement testé dans deux essais de phase II, en association avec le trastuzumab (61, 62). 

Les approches combinatoires avec des traitements anti-HER2 associés à des thérapies ciblées et/ou à de l’immunothérapie n’ont pas encore fait la preuve de leur efficacité clinique à large échelle. Néanmoins, il est probable qu’une meilleure compréhension de la biologie tumorale de ces tumeurs hétérogènes, ainsi que de l’environnement immun, permettra de mieux adapter les futures combinaisons de traitement.