Pour la première fois, des chercheurs de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm dévoilent une chaîne de réactions biochimiques jusque-là inconnue : elle implique le cuivre et conduit à des modifications métaboliques et épigénétiques qui activent l’inflammation et la progression tumorale. En 2020 déjà, l’équipe avait montré que le récepteur membranaire CD44 permettait le transport du fer dans la cellule, déclenchant une série de réactions conduisant à l’activation de gènes impliqués dans le processus métastatique. Aujourd’hui, la recherche vient de franchir une nouvelle étape. Les chercheurs ont en effet réussi à identifier une voie de signalisation impliquant le cuivre et conduisant à l’expression des gènes de l’inflammation dans les macrophages, des cellules qui sont présentes dans tous les tissus et qui jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire innée. Une fois internalisé dans les macrophages, le cuivre pénètre dans les mitochondries, où il catalyse l’oxydation du NADH en NAD+. L’augmentation de NAD+ dans les cellules permet l’activation d’autres enzymes, impliquées dans la production de métabolites essentiels à la régulation épigénétique. Ces métabolites permettent alors l’activation des gènes impliqués dans l’inflammation.
L’équipe de recherche a également élaboré un “prototype-médicament”, capable d’atténuer tant les mécanismes d’inflammation que les processus potentiellement impliqués dans la dissémination métastatique. Sur des modèles d’inflammation aiguë d’origine virale ou bactérienne, ils ont identifié qu’une molécule de synthèse dimère de la metformine, LCC-12 (aussi nommée supformine), réduisait l’activation des macrophages et atténuait l’inflammation. Ils ont appliqué cette stratégie thérapeutique sur des cellules cancéreuses engagées dans une transition épithélio-mésenchymateuse. Là encore, la supformine a mis un frein au mécanisme cellulaire et donc à la transformation des cellules.
Publiés dans Nature le 26 avril 2023, ces résultats laissent entrevoir de nouvelles opportunités thérapeutiques dans le contrôle de l’inflammation et du cancer.
MC d’après le communiqué de l’Institut Curie, du CNRS, de l’Inserm et de l’UVSQ du 26 avril 2023.
