Les sarcomes des tissus mous

Avec l’émergence des techniques de biologie moléculaire, nous avons assisté au démembrement moléculaire des sarcomes des tissus mous (STM). Ainsi, plusieurs grands groupes de STM sont identifiés en fonction du type d’anomalie moléculaire qui les caractérise. Outre l’aide au diagnostic, la découverte de ces anomalies moléculaires peut également avoir des conséquences thérapeutiques. 

Les liposarcomes

Les liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés représentent 15 % de l’ensemble des sarcomes. Ils présentent une amplification constante du gène MDM2, responsable du processus tumoral. En inhibant P53, MDM2 augmente la survie cellulaire. 

• Le brigimadlin, inhibiteur de MDM2, a été testé dans une phase Ia/b incluant des liposarcomes dédifférenciés (1) avec une médiane de survie sans progression de 7,9 mois [4,2-9,9] et l’étude de phase III versus doxorubicine en première ligne métastatique vient de clore aux inclusions (NCT05218499).

Le fibrosarcome infantile

Le fibrosarcome infantile, tumeur maligne rare qui survient habituellement au cours de la première année de vie, est caractérisé par une translocation oncogénique ETV6::NTRK3, responsable de la suractivation du récepteur à tyrosine kinase TRK. 

• Le larotrectinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant TRK et dont l’efficacité majeure a été démontrée dans une étude non comparative de phase I/II chez des patients avec cancer avancé et fusion NTRK (2). Sur un total de 159 patients, le taux de réponse objective était de 79 % [72-85], dont 16 % de réponse complète (Fig. 1). 

Le sarcome épithélioïde

Le sarcome épithélioïde est un sous-type rare de STM caractérisé par la perte du gène INI1 (également appelé SMARCB1), un gène suppresseur de tumeurs. Cette perte entraîne un déséquilibre du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF et ainsi une suractivation d’EZH2 à l’origine de la tumorigenèse. 

• Le tazémétostat est une thérapie ciblée, modulateur de l’épigénétique, inhibant EZH2. Il a été testé dans une étude de phase II (3) incluant 62 patients avec un sarcome épithélioide métastatique. Le taux de réponse objective était de 15 % [7-26], la médiane de survie sans progression (SSP) de 5,5 mois [3,4-5,9] et la médiane de survie globale de 19 mois [11-non atteinte]. 

Les PEComes

Les PEComes sont des sarcomes “ultra-rares” dont le mécanisme d’oncogenèse se fait majoritairement par perte d’hétérozygotie (LOH) du gène TSC2 avec activation de la voie mTOR. 

• Le nabsirolimus, thérapie ciblée inhibiteur de mTOR, a été étudié dans une étude de phase II simple bras chez les patients atteints de PEComes avancés/métastatiques (4). Sur 34 patients inclus, le taux de réponse objective était de 39 % [22-58], la médiane de SSP de 10,6 mois [5,5-non atteinte] et la médiane de survie globale (SG) de 40,8 mois [22,2-non atteinte]. 

L’immunothérapie

Par ailleurs, l’immunothérapie a beaucoup été développée dans les STM.

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Dans la majorité des études testant les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI), les patients n’étaient pas sélectionnés et les inclusions ont concerné principalement les sous-types histologiques les plus fréquents (sarcomes indifférenciés pléomorphes, léïomyosarcomes, liposarcomes, etc.). Les résultats des différentes études ont été dans l’ensemble décevants, si bien qu’à l’heure actuelle, aucun ICI ne dispose d’AMM dans cette indication en Europe. Néanmoins, des signaux d’efficacité ont été démontrés dans certains sous-types “ultra-rares”, notamment les sarcomes alvéolaires des parties molles (ASPS). 

• Ainsi, une étude de phase II présentée à l’ASCO en 2021 a testé l’atézolizumab chez 44 patients avec un ASPS métastatique (5). Le taux de réponse était de 37,2 % et la médiane de durée de réponse de 16,5 mois [4,9-38,1]. 

• En France, le programme « AcSé Pembrolizumab » d’Unicancer a confirmé l’efficacité du pembrolizumab dans certains sous-types rares de sarcomes, dont les ASPS (6). 

• D’autre part, il a été démontré que les structures lymphoïdes tertiaires (TLS) étaient associées à de meilleurs résultats après traitement par ICI dans les sarcomes des tissus mous. Cela a pu être mis en évidence à la fois de manière rétrospective puis prospective dans l’étude PEMBROSARC (7). 

La thérapie cellulaire adoptive

La thérapie cellulaire adoptive est une autre forme d’immunothérapie qui consiste en l’utilisation de lymphocytes T cytotoxiques autologues à des fins thérapeutiques (cellules T modifiées avec TCR spécifique ou « TCR-T cells »). Cette technique est prometteuse dans certains sous-types de sarcomes, notamment les synovialosarcomes. Représentant environ 5 à 10 % des STM, ils sont caractérisés par un transcrit de fusion oncogénique SSX::SS18 suspecté d’être à l’origine de l’expression de cancer testis antigen (CTA) comme MAGE-A4. Ces CTA ne sont généralement pas exprimés dans les tissus normaux (en dehors de la période d’embryogenèse). 

• Les résultats d’une étude de phase II testant l’utilisation de l’afami-cel (TCR T cells anti-MAGE-A4) chez des patients avec un synovialosarcome métastatique exprimant MAGE-A4 ont été présentés à l’ASCO. Le taux de réponse était de 39,4 % et le taux de contrôle de la maladie de 84,8 % (8). 

 

Les sarcomes osseux

Le sarcome d’Ewing

• Dans le sarcome d’Ewing, l’étude Euro Ewing 2012 a été conçue notamment pour comparer le protocole européen (induction par VIDE et consolidation par VAI ou VAC ou chimiothérapie haute dose busulfan/melphalan en fonction du risque de progression des patients) et du protocole américain (induction dose-dense par VDC/IE et consolidation par IE/VC) et ce, en termes d’efficacité et de tolérance. Elle a inclus 640 patients avec un sarcome d’Ewing nouvellement diagnostiqué localisé ou métastatique d’âge entre 5 et 50 ans. Avec un suivi médian de 1,7 an, la SSP et la SG étaient en faveur du protocole américain (HR = 0,7 ; IC 95 % = 0,51-0,95 et HR = 0,64 ; IC 95 % = 0,42-0,96). Cette supériorité est retrouvée dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, stade de la maladie, volume tumoral et pays). Les toxicités étaient comparables dans les deux groupes thérapeutiques. 

Les ostéosarcomes

En situation de maladie récidivante et/ou réfractaire à la chimiothérapie, le pronostic des ostéosarcomes est sombre, avec des médianes de survie ne dépassant pas les 12 mois. À l’heure actuelle, les médicaments les plus prometteurs sont les ITK multicibles oraux avec activité antiangiogénique. 

• L’étude de phase II randomisée REGOBONE (9) a testé le régorafénib versus placebo (avec possibilité de cross-over à la progression) dans cette indication. Avec 65,4 % des patients non progressifs à 8 semaines dans le bras régorafénib contre 0 dans le bras placebo, la médiane de SSP était significativement augmentée dans le bras régorafénib : 13,7 [8,0-27,3] versus 4 semaines [3,0-5,7]. En outre, le taux de survie globale à 1 an était de 53 [31-71] versus 33 % [10-59] en faveur du régorafénib. 

• Ce traitement est actuellement évalué en maintenance après une prise en charge thérapeutique standard d’un ostéosarcome de haut grade à la phase initiale de la maladie (NCT04055220) et en première rechute (NCT04698785).

 

Les GIST

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont des tumeurs mésenchymateuses malignes qui peuvent se développer tout le long du tractus digestif. Elles sont caractérisées par des mutations activatrices des gènes KIT ou PDGFRA dans plus de 90 % des cas. Ainsi, plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant KIT et PDGFRA ont été développés dans cette pathologie, dont l’imatinib, le sunitinib et le régorafénib, qui constituent respectivement les traitements de première, deuxième et troisième lignes en situation de maladie avancée/métastatique.

Le riprétinib

Au-delà de la troisième ligne, un nouvel ITK a été développé récemment, le riprétinib. Il s’agit d’un médicament agissant à la fois en bloquant la poche ATP de la kinase, mais également la boucle d’activation de la kinase. 

• Le riprétinib a été évalué en quatrième ligne dans une étude de phase III randomisée versus placebo, avec possibilité de cross-over à la progression (10). Cette étude a démontré un bénéfice à la fois en termes de survie sans progression, qui était le critère de jugement principal (1 versus 6 mois ;
p < 0,0001), et en termes de survie globale (6 versus non atteinte), et ce, malgré le cross-over. Dans l’ensemble, le traitement était bien toléré avec principalement répertoriés des effets secondaires de grade I-II (alopécie, nausées, fatigue) (Fig. 2). 

L’avapritinib

Par ailleurs, dans moins de 5 % des cas, les GIST sont caractérisées par la mutation D842V de l’exon 18 de PDGFRA, qui est systématiquement résistante à l’imatinib et aux autres ITK ayant l’AMM. 

• Ainsi, un ITK ciblant spécifiquement cette mutation a été développé, l’avapritinib. Ce médicament a été testé dans le cadre d’une étude de phase Ia/b (11) avec une efficacité majeure (taux de réponse objective de 91 % (51/56 patients), médiane de survie sans progression de 34 mois) (Fig. 3). 

 

Les tumeurs conjonctives à malignité intermédiaire

Les tumeurs desmoïdes

Les tumeurs desmoïdes sont des tumeurs conjonctives à malignité intermédiaire, avec risque évolutif locorégional, mais sans potentiel métastatique. Elles peuvent néanmoins devenir invalidantes et avoir une incidence sur la qualité de vie des patients, voire parfois menacer le pronostic vital par envahissement locorégional d’organes vitaux. 

• Le nirogacestat est un inhibiteur de la gamma-sécrétase, entraînant une inhibition de la signalisation Notch. Ce traitement a été testé dans une étude de phase III randomisée versus placebo, ayant inclus 142 patients avec une tumeur desmoïde progressive (12). Le critère de jugement principal était la SSP, avec un bénéfice significatif du nirogacestat (SSP non atteinte dans le bras nirogacestat versus 15 mois dans le bras placebo ; HR = 0,29 ; p < 0,001). Le taux de réponse objective était également significativement amélioré par le nirogacestat (41 versus 8 % ; p < 0,001). La tolérance était principalement marquée par des toxicités digestives (diarrhées et/ou nausées) de grade 1 ou 2, avec tout de même 16 % de diarrhées grade 3. À noter également la survenue d’une insuffisance ovarienne chez 75 % des patientes, qui semble résolutive à l’arrêt du traitement, mais dont le mécanisme reste encore mal compris. 

Les tumeurs à cellules géantes ténosynoviales

Les tumeurs à cellules géantes ténosynoviales (TCGT, anciennement appelées synovites villonodulaires pigmentées) sont également des tumeurs conjonctives à malignité intermédiaire. Dans leur forme diffuse, l’exérèse chirurgicale est suivie de récidive dans près de la moitié des cas et ces tumeurs peuvent être responsables de douleurs et d’une impotence fonctionnelle sévère. D’un point de vue moléculaire, elles sont caractérisées par un transcrit de fusion impliquant le gène CSF1 et à l’origine de la tumorigenèse. 

• Le vimseltinib est un ITK ciblant CSF1R. Ce traitement très prometteur a été testé dans étude de phase III randomisée versus placebo (NCT05059262), ayant inclus plus de 120 patients avec une TCGT diffuse (randomisation 2 :1). Les résultats sont attendus pour 2024. 

 

Conclusion

Le développement des outils d’analyse moléculaire a permis d’une part une meilleure compréhension des mécanismes d’oncogenèse et d’autre part une meilleure classification des sarcomes, aboutissant à ce que l’on appelle de “démembrement moléculaire des sarcomes”.

S’en sont suivi de plus en plus d’essais thérapeutiques ciblant un sous-type histologique et moléculaire, avec des résultats plus intéressants que les précédentes études qui incluaient tous les sous-types de sarcomes sans sélection. C’est donc tout naturellement que le paysage thérapeutique des sarcomes s’est étoffé au cours des dernières années, avec plusieurs AMM et AP octroyés récemment à des ITK et à d’autres thérapies ciblées comme les modulateurs épigénétiques. S’agissant de l’immunothérapie, les ICI font enfin leur entrée dans le domaine du sarcome, avec notamment une efficacité remarquable dans certains sous-types très rares comme les ASPS et l’obtention d’une AMM aux États-Unis dans cette indication. De plus, des biomarqueurs prédictifs d’efficacité, toujours à l’étude, semblent pertinents pour mieux sélectionner les sous-types de sarcomes sensibles à l’immunothérapie. Enfin, les nouvelles formes d’immunothérapie, notamment les TCR-T cells, présentent des premiers résultats très encourageants même s’il s’agit à l’heure actuelle de traitements expérimentaux.