Site professionnel spécialisé en Oncologie

L’oncologie médicale reste une discipline où la recherche clinique est très active avec, à la clé, de nouveaux traitements anticancéreux. Les évolutions sont de plus en plus rapides, avec notamment des extensions d’indication d’immunothérapie, de nouvelles thérapies ciblées pour des sous-groupes moléculaires, et l’avènement des anticorps conjugués.
Les informations présentées dans cet article ont été rédigées selon les disponibilités en date du 31 décembre 2020, sous réserve d’évolutions en cours d’année.

 

Résumé

Durant l’année 2020, une vingtaine de nouveaux traitements anticancéreux ont été approuvés par les autorités de santé françaises, le plus souvent via des procédures rapides permettant l’accès et la prise en charge financière en situation courante (hors essai clinique) avant l’AMM définitive. A contrario, plusieurs médicaments auparavant disponibles en ATU n’ont pas passé le cap de la commission de la transparence et ne sont plus disponibles.

 

Abstract

Anticancer treatments available

During 2020, about twenty new anticancer drugs were approved by the French health authorities, mainly through rapid procedures of pre-approval. They allow access to these therapies for prescribers in everyday situations thanks to financial support by the State pending definitive approval. Conversely, several anticancer drugs were finally not approved and got withdrawn.

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Introduction

L’accès à l’innovation pour tous les patients est l’une des priorités des différents Plans Cancer. La participation à des essais cliniques est ainsi favorisée, mais reste limitée par certaines contraintes notamment géographiques.

Les autorisations de mise sur le marché

Une fois l’autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), la molécule peut être prescrite par tout médecin qualifié en cancérologie, et son remboursement est assuré selon l’avis de la Commission de la transparence de la Haute autorité de santé (HAS).

Les autorisations et recommandations temporaires d’utilisation

Un accès précoce (entre les essais cliniques et l’obtention de l’AMM) à des thérapeutiques innovantes peut être accordé par l’ANSM via une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) ou une recommandation temporaire d’utilisation (RTU).

 

Les ATU

Il existe deux catégories d’ATU :

les ATU de cohorte qui sont sollicitées par le laboratoire pour un médicament dont l’efficacité est fortement présumée et pour lequel une demande d’AMM est en cours,

• et les ATU nominatives qui sont demandées par le médecin prescripteur au bénéfice d’un patient précis pour lequel une efficacité du traitement est présumée.

Les demandes d’ATU se font sur le site internet de l’ANSM via l’application eSaturne.

 

Les RTU

Les RTU concernent les traitements ayant déjà une AMM pour une autre indication et dont la prescription hors AMM serait soutenue par des données scientifiques et courantes.

 

Prise en charge financière

La prise en charge financière en ATU, puis en post-ATU (dans l’attente de l’AMM et du remboursement), est assurée par la collectivité via un fonds spécifique.

 

Les nouveautés

Les traitements nouvellement accessibles

Une vingtaine de nouveaux traitements anticancéreux ont été rendus accessibles en 2020 (Tab. 1). Nous les présenterons en détail au cours de cet article.

 

Les traitements qui ne sont plus accessibles

A contrario, l’année 2020 a également vu certains médicaments perdre leur prise en charge financière suite à leur évaluation défavorable par la commission de la transparence de la HAS, ainsi :

• l’ATU de cohorte pour de l’atézolizumab en association au (nab)paclitaxel dans le cancer du sein triple négatif PD-L1 ≥ 1 % en première ligne a été fermée aux inclusions depuis le 3 août 2020 ;

l’alpélisib, jusqu’ici disponible en ATU de cohorte pour les cancers du sein métastatiques RH+ HER2- mutés PIK3CA, n’est désormais plus pris en charge ;

le larotrectinib, qui était le premier traitement en France à bénéficier d’une AMM agnostique (pour patients adultes et pédiatriques atteints d’une tumeur solide présentant une fusion de gène NTRK et sans alternative thérapeutique disponible), voit désormais sa prise en charge restreinte aux seuls fibrosarcomes infantiles et autres sarcomes pédiatriques des tissus mous, avec fusion du gène NTRK ;

le cémiplimab, qui bénéficiait d’une AMM pour la prise en charge des carcinomes épidermoïdes non accessibles à un traitement local, n’a lui non plus pas obtenu de remboursement.

 

Les nouveaux anti-cancéreux accessibles à la prescription (Tab. 1)

 

Le niraparib

L’édition 2019 de l’ESMO avait marqué un tournant dans la prise en charge des cancers ovariens, avec l’arrivée des inhibiteurs de PARP en première ligne.

L’étude PRIMA (1) évaluait le bénéfice du niraparib en traitement d’entretien après réponse à une chimiothérapie par sels de platine (± bévacizumab pendant la chimiothérapie). L’étude a été amendée pour adapter la dose de niraparib au poids et à la numération plaquettaire, du fait de toxicités hématologiques initiales. Parmi les 733 patientes, environ 35 % étaient initialement métastatiques et quasiment 70 % étaient en réponse complète après chimiothérapie.  Les patientes avec un cancer de stade III sans résidu tumoral à l’issue d’une chirurgie étaient exclues de l’étude.

Le critère de jugement principal d’amélioration de la survie sans progression (PFS) était atteint à la fois dans la population présentant un déficit de la recombinaison homologue (21,9 versus 10,4 mois ; HR = 0,43 ; IC 95 % = 0,31-0,59 ; p < 0,001) et dans la population générale (13,8 versus 8,2 mois ; HR = 0,62 ; IC 95 % = 0,5-0,76 ; p < 0,001). Les données de survie globale ne sont pas encore matures. Les principales toxicités étaient hématologiques avec environ 30 % d’anémies et de thrombopénies de grades 3-4.

 

Le niraparib a obtenu en 2020 une ATU de cohorte en extension d’indication pour le traitement d’entretien de patientes adultes atteintes d’un cancer avancé de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, sans mutation du gène BRCA, qui sont en réponse à une première ligne de chimiothérapie à base de platine, et non éligibles au bévacizumab.

 

L’olaparib

L’étude PAOLA (2) évaluait l’intérêt de l’association olaparib et bévacizumab, comparée au bévacizumab seul, en traitement d’entretien après réponse à une chimiothérapie par sels de platine et bévacizumab en première ligne. Tout comme dans PRIMA, environ 30 % des patientes étaient métastatiques à la prise en charge, 75 % étaient en réponse complète après chirurgie et chimiothérapie et 50 % présentaient un déficit de la recombinaison homologue. L’essai est significatif sur son critère de jugement principal de survie sans progression dans la population globale (22,1 contre 16,6 mois ; HR = 0,59 ; IC 95 % = 0,49-0,72 ; p < 0,001) et dans la population présentant un déficit de la recombinaison homologue (37,2 contre 17,7 mois ; HR = 0,33 ; IC 95 % =
0,25-0,45). Là encore, les données de survie globale ne sont pas encore matures et le profil de toxicité correspond aux toxicités attendues.

 

L’olaparib est disponible en ATU de cohorte en extension d’indication pour le traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial avancé (stades FIGO III et IV) de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif et qui sont en réponse partielle ou complète à une première ligne de traitement associant une chimiothérapie à base de platine au bévacizumab et dont le cancer est associé à un statut positif de la déficience en recombinaison homologue (HRD) défini par une mutation des gènes BRCA1/2 et/ou une instabilité génomique.

 

Le trastuzumab déruxtécan

Les progrès de formulation pharmacologique ont permis le développement d’une nouvelle génération d’anticorps conjugués dans le traitement du cancer. Après le trastuzumab emtansine (T-DM1 – Kadcyla©), le trastuzumab déruxtécan a lui aussi été développé dans le cancer du sein HER2 surexprimé. Le principe reste le même : l’anticorps trastuzumab cible les cellules HER2+ et y dépose un cytotoxique puissant (dans le cas présent un inhibiteur de topoisomérase 1).
La nouveauté avec le trastuzumab déruxtécan est un doublement du ratio cytotoxique/anticorps et une meilleure libération du cytotoxique permettant un effet
bystander, c’est-à-dire régional, au-delà des seules cellules surexprimant HER2.

L’étude de phase II DESTINY-Breast01 (3) évaluait l’efficacité du trastuzumab déruxtécan chez
184 patientes atteintes de cancer du sein avancé HER2+ (selon la définition habituelle : score IHC 3+ ou positif en FISH), en troisième ligne. Toutes les patientes avaient déjà reçu du trastuzumab et du trastuzumab emtansine (médiane de six lignes antérieures), 92 % avaient des lésions viscérales et environ 50 % avaient des récepteurs hormonaux positifs. Le signal d’efficacité est franc avec un taux de réponse objective à 60,9 % et une survie sans progression médiane à 16,4 mois. Au-delà des toxicités hématologiques (8,7 et 20,7 % de neutropénies et d’anémies de grades 3-4 respectivement) et de la surveillance cardiologique classique, une attention toute particulière devra être portée aux pneumopathies interstitielles diffuses (13,6 % dans l’étude dont quatre décès toxiques).

 

Le trastuzumab déruxtécan bénéficie d’une ATU de cohorte dans le traitement des patientes adultes atteints d’un cancer du sein HER2+ métastatique ou non résécable, ayant précédemment reçus au moins deux lignes de traitement anti-HER2 en situation métastatique.

 

Le tucatinib

Dans la lignée des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) ciblant HER2, le tucatinib a été développé pour être hautement sélectif contre HER2, tout en épargnant EGFR pour limiter la toxicité, et serait plus actif au niveau cérébral avec une bonne diffusion à travers la barrière hémato-encéphalique.

L’étude de phase II HER2CLIMB (4) évaluait la combinaison tucatinib, trastuzumab et capécitabine versus trastuzumab et capécitabine, chez des patientes avec cancer du sein métastatique HER2+, ayant reçu trastuzumab, pertuzumab et trastuzumab-emtansine (T-DM1), mais jamais de TKI. Le critère principal était atteint avec une survie sans progression atteignant 7,8 contre 5,6 mois en ajoutant le tucatinib à l’association trastuzumab-capécitabine (HR = 0,54 ; IC 95 % = 0,42-0,71 ; p < 0,001). La survie globale était également améliorée (21,9 versus 17,4 mois ; HR = 0,66 ; IC 95 % = 0,50-0,88 ; p = 0,005). De façon intéressante, le bénéfice restait significatif dans le sous-groupe présentant des métastases cérébrales à l’inclusion (environ 45 % de la population). La toxicité était peu augmentée entre la bithérapie et la trithérapie (respectivement 48,7 et 55,2 % de toxicités de grades 3-4) et seulement 5,7 % d’arrêt du tucatinib pour toxicité.

 

Le tucatinib est disponible en rétrocession hospitalière via une ATU de cohorte, en association avec trastuzumab et capécitabine chez les patientes adultes atteintes d’un cancer du sein HER2+ localement avancé non résécable ou métastatique (y compris avec des métastases cérébrales) ayant progressé après deux lignes de traitement anti-HER2.

 

Le dostarlimab

L’analyse moléculaire de grandes cohortes de cancers de l’endomètre a permis d’identifier un taux élevé (30 à 40 %) de déficience du système MMR (dMMR) et d’instabilité des microsatellites (MSI), faisant espérer une place pour l’immunothérapie dans ces situations.

Le dostarlimab est un inhibiteur de checkpoint immunitaire anti-PD-1.

GARNET (5) est une étude de phase I multicohortes visant à évaluer la tolérance et l’efficacité du dostarlimab dans différentes tumeurs solides. Les résultats de 126 patientes traitées dans la cohorte A1 (cancers de l’endomètre dMMR/MSI hors sarcome, réfractaires à une première ligne à base de sels de platine) ont été présentés en 2020. Les données d’efficacité sont prometteuses avec un taux de réponse objective de 44,7 % et une durée médiane de réponse non atteinte malgré un suivi médian de 16,3 mois. Le profil de toxicité est acceptable pour un anti-PD-1 en monothérapie (13,5 % de toxicités de grades 3-4).

 

Le dostarlimab est disponible via une ATU de cohorte en monothérapie pour le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer de l’endomètre, récidivant ou avancé, dMMR/MSI, en progression après ou pendant une chimiothérapie à base de platine, ayant préalablement reçu ≤ 2 lignes de traitement (l’hormonothérapie ne comptant pas) pour un cancer avancé ou récidivant sans aucune autre option thérapeutique.

 

Le durvalumab

L’association chimiothérapie et immunothérapie anti-PD-L1 se dégage comme un nouveau standard pour la prise en charge en première ligne du carcinome bronchique à petites cellules (CBPC) étendu.

Le durvalumab est une immunothérapie anti-PD-L1 (inhibiteur des checkpoints immunitaires), déjà utilisé dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules. L’atézolizumab est disponible depuis 2019 dans cette situation, d’abord via une ATU de cohorte et désormais par une AMM.

L’efficacité du durvalumab dans le cadre des CBPC avancés en première ligne a été évaluée dans l’étude CASPIAN (6). Les patients étaient randomisés en 1:1:1 entre les bras platine-étoposide (chimiothérapie EP), EP + durvalumab (chimiothérapie + immunothérapie) et EP + durvalumab + trémélimumab (chimiothérapie + double immunothérapie). L’analyse intermédiaire planifiée réalisée sur 268 patients dans le groupe EP + durvalumab et 269 patients dans le groupe EP seul montre un bénéfice en survie globale avec une augmentation de 10,3 à 13 mois (HR = 0,73 ; IC 95 % = 0,59-0,91 ; p = 0,0047).

 

Le durvalumab a obtenu en 2020 une ATU de cohorte puis une AMM en première ligne de traitement pour les cancers bronchiques à petites cellules de stades avancés, en association avec une chimiothérapie par sels de platine et étoposide.

 

Le lurbinectédin

Peu d’options thérapeutiques existent pour les CBPC après la première ligne de traitement par carboplatine-étoposide et anti-PD-L1. Les patients qualifiés de sensibles peuvent recevoir une nouvelle chimiothérapie à base de sels de platine, alors que, pour les patients résistants, on s’oriente généralement vers une chimiothérapie par topotécan, paclitaxel ou CAV.

Le lurbinectédin est un inhibiteur sélectif de la transcription oncogénique.

L’étude de phase II PM1183-B-005-14 (7) a évalué ce traitement chez des patients atteints de CBPC après échec d’une chimiothérapie de première ligne à base de sels de platine. Le critère de jugement principal était la réponse globale évaluée par les investigateurs. Parmi les 105 patients inclus, une réponse a été objectivée chez 35,2 % (IC 95 % = 26,2-45,2) d’entre eux. Les principaux effets secondaires de grades 3-4 étaient hématologiques : anémie (9 %), leucopénie (29 %) et thrombopénie (7 %).

 

Le lurbinectédin a obtenu en juin 2020 une ATU nominative dans le cadre des cancers bronchiques à petites cellules, en deuxième ligne de traitement après échec d’une chimiothérapie par sels de platine.

 

Le mobocertinib

Le carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) est la forme la plus commune des cancers pulmonaires. Parmi eux, une partie des patients présente une mutation activatrice de l’EGFR permettant l’accès à un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase. Les mutations de l’EGFR les plus fréquentes sont la délétion de l’exon 19 et la mutation ponctuelle L858R de l’exon 21 (85 % des mutations). Cependant, 10 % des patients mutés EGFR sont porteurs d’autres mutations, comme l’insertion de l’exon 20 ou la mutation ponctuelle de l’exon 18. L’insertion de l’exon 20 confère habituellement une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase, et justifie d’un traitement par chimiothérapie à base de sels de platine.

Le mobocertinib (TAK788) est un TKI conçu pour cibler de manière sélective les insertions de l’exon 20 de l’EGFR et de HER2.

Il a été testé lors d’une étude de phase I/II sur 101 patients atteints de CBNPC localement avancés ou métastatiques avec insertion de l’exon 20 de l’EGFR, précédemment traités par chimiothérapie à base de platine (8). Les résultats montrent une survie sans progression médiane de 7,3 mois et un taux de réponse globale à 43 %. Les principaux événements indésirables étaient diarrhées (85 %), nausées (43 %), éruption cutanée (36 %), vomissements (29 %), et diminution de l’appétit (25 %). Une étude de phase II (EXCLAIM) et une étude de phase III (EXCLAIM 2) sont en cours.

 

Le mobocertinib a obtenu en juin 2020 une ATU nominative dans le cadre des carcinomes bronchiques non à petites cellules, localement avancés ou métastatiques, porteurs d’une insertion de l’exon 20 de l’EGFR, en deuxième ligne de traitement après échec d’une chimiothérapie à base de sels de platine.

 

Le poziotinib

Le poziotinib est également un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant les insertions de l’exon 20 de l’EGFR et HER2.

Il est évalué dans l’étude de phase II ZENITH 20-1 (9) dont des résultats actualisés ont été présentés à l’ASCO cette année, chez les patients porteurs d’un CBNPC de stade avancé avec insertion de l’exon 20, en échec de traitement après au moins une ligne de traitement.
115 patients ont été inclus dans l’étude. Les résultats montrent un taux de réponse globale à 14,8 % et une survie sans progression médiane de 4,2 mois. Les principaux effets secondaires, de grade supérieur ou égal à 3, sont des rash cutanés (28 %), des diarrhées (26 %), des stomatites (9 %) et des paronychies (6 %).

 

Le poziotinib a obtenu en décembre 2020 une ATU nominative pour les patients porteurs d’un carcinome bronchique non à petites cellules de stade localement avancé ou métastatique, avec insertion de l’exon 20
de l’
EGFR, ayant déjà reçu une première ligne de traitement et non éligibles à un essai clinique.

 

L’osimertinib

L’osimertinib possède déjà une AMM en première ligne pour les carcinomes bronchiques non à petites cellules de stade avancé avec mutation activatrice de l’EGFR. Pour les CBNPC localisés de stade I-II, opérables, la prise en charge optimale débute par une chirurgie d’exérèse tumorale complète avec curage ganglionnaire. La suite du traitement est dictée par les résultats anatomopathologiques avec possibilité de réaliser une chimiothérapie et/ou une radiothérapie adjuvante si exérèse incomplète, ou atteinte ganglionnaire pN2+.

L’étude de phase III ADAURA (10) a évalué l’osimertinib en traitement adjuvant chez des patients atteints d’adénocarcinome bronchique de stades IB à IIIA, porteurs d’une mutation activatrice d’EGFR par délétion de l’exon 19 ou substitution de l’exon 21
par mutation ponctuelle L858R. L’osimertinib était administré en adjuvant après une chirurgie d’exérèse tumorale complète et une chimiothérapie adjuvante si indiquée, pour une durée maximale de 3 ans. Les investigateurs ont choisi comme critère de jugement principal la survie sans progression chez les patients porteurs de CBNPC de stades II à IIIA. Les patients éligibles étaient randomisés en 1:1 entre les bras osimertinib et le bras
placebo. L’étude est conduite en double aveugle. Les analyses intermédiaires à 24 mois de suivi réalisées sur 682 patients retrouvent 90 % (IC 95 % = 84-93) des patients de stades II à IIIA vivants et sans progression dans le bras osimertinib versus 44 % (IC 95 % = 37-51) dans le bras placebo (HR = 0,17 ; IC 99 % = 0,11-0,26 ; p < 0,001). Les résultats finaux de l’étude sont attendus pour le troisième trimestre de 2021.

 

L’osimertinib a obtenu en décembre 2020 une ATU de cohorte d’extension d’indication, en monothérapie dans le traitement adjuvant après résection tumorale complète et chimiothérapie adjuvante si indiquée, chez les patients atteints d’un carcinome bronchique non à petites cellules avec mutations activatrices de l’EGFR par délétion de l’exon 19 ou substitution de l’exon 21 (L858R), et présentant un score ECOG de 0 ou 1.

 

Le tépotinib

Parmi les mutations oncogéniques retrouvées dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules de stade avancé, on note des mutations saut de l’exon 14 de MET dans 3-4 % des cas et des amplifications de MET dans 0,4 à 1,5 % des cas. Actuellement, aucune thérapie ciblée n’est disponible en première ligne dans ce contexte hors essai clinique en France. Le traitement de première ligne repose sur une immuno-chimiothérapie. En seconde ligne, il n’existait jusqu’à maintenant qu’un seul inhibiteur de tyrosine kinase, le capmatinib, disponible en ATU nominative.

Le tépotinib est un inhibiteur de MET conçu pour inhiber la signalisation oncogénique de MET elle-même activée par les altérations par saut d’exon 14 et amplifications.

L’étude de phase II VISION (11) évalue le tépotinib en monothérapie pour les CBNPC localement avancés ou métastatiques avec saut de l’exon 14 de MET ou amplification de MET, de la première à la troisième ligne de traitement. Les résultats préliminaires, sur 152 patients à 9 mois de suivi, montrent un taux de réponse globale à 46 % (IC 95 % = 36-57) et une durée médiane de réponse de 11,1 mois (IC 95 % = 7,2-non atteinte). L’apparition d’œdèmes périphériques est le principal effet secondaire avec 7 % de grades 3-4.

 

Le tépotinib a obtenu en décem-bre 2020 une ATU nominative, avec rétrocession hospitalière, dans le cadre des carcinomes bronchiques non à petites cellules avancés ou métastatiques porteurs d’une mutation de MET affectant l’exon 14, ayant déjà reçu une première ligne de traitement.

L’enzalutamide

L’enzalutamide est un inhibiteur puissant et sélectif de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes. Il est actuellement indiqué dans le cadre de son AMM de 2013 pour le traitement des cancers de la prostate résistants à la castration non métastatiques à haut risque, des cancers de la prostate résistants à la castration métastatiques chez les patients peu symptomatiques après échec de la suppression androgénique sans indication de chimiothérapie, et des cancers de la prostate résistants à la castration métastatiques après échec d’une chimiothérapie par docétaxel.

Son efficacité chez les patients atteints d’un cancer de la prostate hormono-sensible métastatique a été évaluée dans deux essais cliniques de phase III : contre placebo dans l’étude ARCHES et contre anti-androgène non stéroïdien dans l’étude ENZAMET.

L’étude ARCHES (12) évaluait l’enzalutamide versus placebo, en association avec un traitement par suppression androgénique, chez des patients porteurs d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible. Une minorité de patients (18 %) avaient déjà reçu une chimiothérapie par docétaxel, mais 63 % présentaient un haut volume tumoral et plus de 50 % des patients étaient porteurs de lésions viscérales. Les résultats, portant sur 1 150 patients inclus, ont montré une amélioration du critère principal de survie sans progression radiologique puisque celle-ci n’était pas atteinte dans le bras expérimental contre 19 mois dans le bras contrôle (HR = 0,39 ; IC 95 % = 0,3-0,5 ; p < 0,0001).

L’étude ENZAMET (13) évaluait l’enzalutamide versus anti-androgénique non stéroïdien, toujours en association avec un traitement par suppression androgénique, chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible. 15-17 % avaient reçu précédemment une chimiothérapie par docétaxel, 52 % étaient à haut volume, mais seulement 11-12 % présentaient des lésions viscérales. Les résultats, portant sur 1 125 patients, montrent un bénéfice sur le critère de jugement principal de survie globale avec un taux de survie à 3 ans passant de 72 à 80 % (HR = 0,67 ; IC 95 % = 0,52-0,86 ; p = 0,0018).

 

L’enzalutamide bénéficie depuis février 2020 d’une ATU de cohorte (en extension d’indication) pour le traitement des patients atteints d’un cancer de la prostate hormono-sensible métastatique de haut volume, et pour lesquels un traitement par acétate d’abiratérone ou docétaxel ne peut être considéré, en association avec un traitement par suppression androgénique.

 

L’avélumab

La chimiothérapie à base de sels de platine reste la pierre angulaire du traitement de première ligne des carcinomes urothéliaux avancés.

L’étude JAVELIN bladder 100 (14) était un essai de phase III évaluant un traitement de maintenance par avélumab (anti-PD-L1) chez les patients n’ayant pas progressé après quatre à six cycles d’une chimiothérapie comportant un sel de platine, comparé à une surveillance seule. L’essai est positif sur son critère de jugement principal avec une survie globale passant de 14,3 à 21,4 mois (HR = 0,69 ; IC 95 % = 0,56-0,86 ; p = 0,001) dans la population globale. Les résultats semblent numériquement meilleurs dans la population exprimant PD-L1 sans que celui-ci ne s’impose comme biomarqueur prédictif dans cette indication.

 

L’avélumab est disponible en ATU de cohorte (par une extension d’indication) en monothérapie dans le traitement d’entretien de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, dont la maladie n’a pas progressé après une chimiothérapie d’induction de première ligne à base de sels de platine et présentant un score ECOG de 0 ou 1.

 

L’encorafénib

La mutation BRAF V600E concerne environ 10 % des cancers colorectaux métastatiques et est associée à un pronostic sombre. Contrairement au mélanome, les inhibiteurs de BRAF sont peu efficaces dans cette situation, du fait d’une hyperactivation compensatrice de l’EGFR.

L’essai de phase III BEACON (15) évaluait l’intérêt d’un doublet par encorafénib (anti-BRAF) et cétuximab (anti-EGFR), voire d’un triplet avec l’ajout du binimétinib (anti-MEK), comparé à un traitement standard en deuxième ligne (FOLFIRI-cétuximab ou irinotécan-cétuximab). Le critère de jugement principal est atteint avec une survie globale passant de 5,4 mois dans le groupe contrôle à 9,0 mois pour le triplet (HR = 0,52 ; IC 95 % = 0,39-0,70 ; p < 0,001). L’évaluation du doublet n’était qu’un critère de jugement secondaire, mais était également positive avec une survie globale de 8,4 mois (HR = 0,60 ; IC 95 % = 0,45-0,79 ; p < 0,001). La comparaison post hoc de la survie globale entre le triplet et le doublet ne retrouvait pas de différence statistiquement significative (HR = 0,79 ; IC 95 % = 0,59-1,06). La proportion d’effets indésirables de grades 3-4 était similaire entre les trois groupes (50 % pour le doublet, environ 60 % pour le triplet et le groupe contrôle), avec un profil de toxicité essentiellement digestif et cutané pour le doublet et le triplet. Une surveillance dermatologique est recommandée du fait d’un surrisque de cancers cutanés.

 

En France, l’encorafénib a bénéficié en 2020 d’un accès en ATU, puis, très rapidement, d’une AMM, en association au cétuximab, dans le traitement des patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique porteurs d’une mutation BRAF V600E, ayant reçu un traitement systémique antérieur. La triple combinaison avec le binimétinib n’a pas été retenue par les autorités de santé.

 

L’olaparib

L’arrivée des inhibiteurs de PARP a permis d’améliorer la prise en charge des cancers de l’ovaire, du sein et de la prostate présentant une mutation de BRCA.

L’étude POLO (16) est venue étendre ce bénéfice aux cancers du pancréas. Il s’agissait d’un essai randomisé en double aveugle évaluant l’efficacité d’un traitement de maintenance par olaparib après chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients ayant une mutation germinale de BRCA1 ou BRCA2 et atteints d’un adénocarcinome pancréatique métastatique. Parmi les 3 315 patients screenés, seulement 4,6 % présentaient une mutation germinale BRCA et ont pu être randomisés. La survie sans progression passait de 3,8 mois dans le groupe placebo à 7,4 mois dans le groupe expérimental (HR = 0,53 ; IC 95 % = 0,35-0,82 ; p = 0,004), sans que cela ne se traduise par un bénéfice en survie globale selon les premières données. Comme attendu avec un inhibiteur de PARP en monothérapie, la tolérance était bonne avec essentiellement des anémies de grades 3-4 chez 11 % des patients.

 

Après une courte période d’ATU, l’olaparib a obtenu l’AMM pour les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale des gènes BRCA1/2 sans signes de progression après au minimum 16 semaines de chimiothérapie de première ligne à base de platine et qui ne sont pas éligibles à la poursuite de la chimiothérapie.

 

L’atézolizumab

Le traitement systémique du carcinome hépatocellulaire (CHC) reposait jusqu’à présent sur le sorafénib, un inhibiteur de tyrosine kinase multicible.

L’essai IMBRAVE150 (17) a permis de démontrer la supériorité de l’association atézolizumab (immunothérapie anti-PD-L1) et bévacizumab sur le sorafénib. Plus de 500 patients atteints d’un CHC non résécable, Child-Pugh A et naïfs de traitement systémique ont été randomisés dans cet essai de phase III. Les deux co-critères principaux étaient positifs avec un taux de survie globale à 12 mois passant de 54,6 % à 67,2 % (HR = 0,58 ; IC 95 % = 0,42-0,79 ; p < 0,001) et une survie sans progression passant de 4,3 à 6,8 mois (HR = 0,59 ; IC 95 % = 0,47-0,76 ; p < 0,001). Si le taux d’effets secondaires de grades 3-4 reste élevé, aux alentours de 55 % dans les deux groupes, la tolérance au quotidien est meilleure avec la combinaison atézolizumab-bévacizumab qui allonge de quasiment 8 mois le délai avant dégradation de la qualité de vie.

 

L’association atézolizumab-bévacizumab est disponible en ATU de cohorte (via une extension d’indication) pour le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome hépatocellulaire non résécable, n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur, de stade Child-Pugh A et présentant un score ECOG de 0 ou 1.

 

L’avapritinib

La prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) repose sur des inhibiteurs de tyrosine kinase tels que l’imatinib ciblant les oncogènes KIT et PDGFR, dont la mutation driver touche 85 % de ces tumeurs. Cependant, la mutation PDGFRA D842V entraîne une résistance primaire à ces thérapies ciblées dans environ 5 % des cas. L’avapratinib a été développé pour inhiber de façon sélective KIT et PDGFR dans leur conformation active, y compris en cas de mutation PDGFRA D842V. Il avait été rendu disponible en France en 2019 à travers une ATU nominative pour les GIST inopérables ou métastatiques chez les patients ayant reçu au moins trois lignes de traitement par ITK, dont l’imatinib, et en première ligne de traitement pour ceux qui présentaient une mutation de l’exon 18 du gène PDGFRA.

De nouveaux résultats de l’essai de phase I NAVIGATOR (18, 19) ont été publiés. Le profil de toxicité chez les 250 patients exposés reste acceptable, avec essentiellement des troubles digestifs, une asthénie, des troubles cognitifs et une anémie (20,4 % de grades 3-4). Les données d’efficacité chez les 56 patients présentant la mutation D842V du gène PDGFRA sont très favorables avec un taux de réponse objective de 91 %, un taux de bénéfice clinique de 98 %, une survie sans progression médiane de 34 mois et une survie globale non atteinte. En revanche, les données dans le reste de la population ont été jugées insuffisantes.

 

L’avapratinib est désormais disponible en ATU de cohorte pour les patients adultes atteints de GIST inopérables ou métastatiques, mais uniquement ceux présentant une mutation D842V du gène PDGFRA.

 

Le tazémétostat

Le sarcome épithélioïde est un sous-type rare et agressif de sarcome des tissus mous. Environ 90 % de ces tumeurs présentent une perte d’expression d’INI1, générant une dépendance oncogénique au facteur de répression transcriptionnelle EZH2. Le tazémétostat est un inhibiteur sélectif d’EZH2.

L’étude basket EZH 202 (20) a évalué le tazémétostat chez des patients atteints de sarcomes synoviaux ou de tumeurs solides, INI1 négatifs, répartis dans sept cohortes différentes. La cohorte 5 regroupe les patients atteints de sarcomes épithélioïdes localement avancés ou métastatiques, avec perte d’expression d’INI1. Parmi les 62 patients traités, 15 % ont présenté une réponse objective. La médiane de survie sans progression était de 5,5 mois (IC 95 % = 3,4-5,9) et la médiane de survie globale de 19 mois (IC 95 % = 11-NR). Les principaux effets secondaires de grades 3-4 étaient l’anémie (6 %) et la perte de poids (3 %).

 

Le tazémétostat a obtenu en 2020 une ATU nominative, avec rétrocession hospitalière, pour les patients porteurs d’un sarcome épithélioïde non résécable.

 

Le pembrolizumab

La prise en charge des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou (CETEC) métastatiques ou en rechute non résécables reposait jusqu’à présent sur les associations de chimiothérapie et cétuximab. L’immunothérapie n’était disponible qu’en deuxième ligne avec le nivolumab, peu importe l’expression du PD-L1.

L’étude KEYNOTE-048 (21) s’adressait à des patients atteints de CETEC métastatique ou récidivant non accessible à un traitement local, naïfs de traitement systémique en phase avancée. Près de 900 patients ont été randomisés entre les bras immunothérapie seule (pembrolizumab), chimio-immunothérapie (platine 5FU et pembrolizumab) et traitement standard (platine, 5FU et cétuximab). Les deux critères de jugement principaux étaient la survie globale et la survie sans progression avec un plan séquentiel de 14 hypothèses selon différents cut-off d’expression du PD-L1 avec le score combiné CPS. Le pembrolizumab en monothérapie augmentait la survie globale chez les 40-45 % de patients avec CPS PD-L1 ≥ 20 (14,9 versus 10,7 mois ; HR = 0,61 ; IC 95 % = 0,45-0,83) et les 85 % de patients avec un CPS PD-L1 ≥ 1 (12,3 versus 10,3 mois ; HR = 0,78 ; IC 95 % = 0,64-0,96), et n’était pas inférieur à la chimiothérapie standard dans la population globale (11,6 versus 10,7 mois ; HR = 0,85 ; IC 95 % = 0,71-1,03). L’association pembrolizumab et chimiothérapie augmente, elle, la survie globale dans tous les groupes, y compris la population globale (13 versus 10,7 mois ; HR = 0,77 ; IC 95 % = 0,63-0,93). La tolérance était meilleure dans le bras pembrolizumab avec 55 % de toxicités de grade ≥ 3 contre 85 % environ dans les deux autres bras. On note des taux de décès toxiques non négligeables, de 8 % pour le pembrolizumab seul à 12 % dans le bras de chimio-immunothérapie.

 

Le pembrolizumab a obtenu l’AMM en monothérapie ou en association à une chimiothérapie (à base de sels de platine et 5FU) dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou métastatique ou récidivant non résécable dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1.

 

Pralsétinib

Le pralsétinib (BLU-667) est l’un des premiers inhibiteurs spécifiques de RET à avoir été développé. L’étude ARROW a combiné une phase I et une phase II avec différentes cohortes d’extension selon le primitif et le type d’altération moléculaire. Les données présentées à l’ASCO 2019 avaient permis l’obtention d’une ATU nominative pour les carcinomes bronchiques non à petites cellules RET+ en deuxième ligne.

De nouvelles données concernant 79 patients atteints d’un carcinome médullaire de la thyroïde RET+ ont été présentées à l’ESMO 2020 (22). Le taux de réponse objective était de 65 % alors que les deux tiers avaient déjà été traités par cabozantinib et/ou vandétanib. Le caractère germinal ou somatique de l’anomalie moléculaire ne semblait pas prédictif de la réponse. Les données de tolérance issue des différentes cohortes d’ARROW (438 patients au total) restent favorables avec essentiellement des toxicités de grades 1-2, à type de cytolyse, anémie, constipation et hypertension. Seulement 4 % des patients ont dû interrompre le traitement pour toxicité.

 

Le pralsétinib est disponible en rétrocession hospitalière via une ATU nominative pour le traitement du carcinome médullaire de la thyroïde métastatique, RET muté, ayant progressé après un traitement par vandétanib.

 

Conclusions

Avec une vingtaine de nouvelles indications disponibles en 2020, l’arsenal thérapeutique de l’oncologue continue de s’étoffer. Tout comme les années précédentes, l’oncologie thoracique et l’onco-gynécologie restent les domaines parmi les plus prolifiques. La plupart des domaines sont concernés y compris des tumeurs comme le carcinome hépatocellulaire ou le carcinome bronchique à petites cellules pour lesquelles de nouvelles options étaient attendues depuis trop longtemps !

Ces succès ne doivent pas faire oublier les problématiques financières propres à ces nouvelles molécules. Le financement de l’innovation et la soutenabilité de l’accès aux molécules onéreuses seront parmi les enjeux des années à venir.

 

Natacha Chaumard déclare avoir des liens d’intérêt avec Roche, Abbvie, Pfizer, Celgène, Gilead et BMS. Jérôme Fayette déclare avoir des liens d’intérêt avec BMS, MSD, Astra-Zeneca, Innate Pharma.

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