Immuno-oncologie – CLEC-1, nouvelle cible de point de contrôle immunitaire myéloïde

CLEC-1 est un récepteur exprimé par les cellules myéloïdes inhibant les fonctions clés pro-phagocytaires et d’activation croisée des cellules T, limitant ainsi la réponse immunitaire antitumorale. Le blocage de CLEC-1 par des anticorps monoclonaux brevetés accroît le rejet tumoral en monothérapie et agit en synergie avec la chimiothérapie. Les anticorps monoclonaux anti-CLEC-1 impactent fortement l’environnement tumoral : une augmentation de la fréquence de cellules dendritiques et de macrophages revigorés, de cellules activées et de cellules T mémoires a été observée, alors que la fréquence de cellules myéloïdes immunosuppressives et de cellules T exprimant PD1 a été largement diminuée. Les résultats ont également révélé une fonction jusque-là méconnue de CLEC-1 dans les cellules myéloïdes, celle d’un détecteur spécifique de la mort cellulaire non homéostatique. Les données ont montré que l’absence de CLEC-1 supprimait la croissance tumorale et entravait l’environnement tumoral immunosuppressif. Par ailleurs, TRIM21, récepteur Fc intra-cellulaire et E3 ubiquitine-ligase, se définit comme un nouvel agent d’interaction avec CLEC-1. Une expression élevée de TRIM21 est prédictive d’une mauvaise survie globale chez les patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire, d’un cancer du pancréas ou d’un gliome. D’un point de vue mécanistique, l’inhibition de CLEC-1 renforce le potentiel des cellules dendritiques de présentation croisée des antigènes associés à la tumeur aux lymphocytes T, un processus connu pour être régulé par TRIM21 via l’activité de sa E3 ubiquitine-ligase. En conséquence, les anticorps antagonistes anti-CLEC-1 ou anti-TRIM21 sont en cours d’évaluation pour confirmer l’implication de l’interaction récemment identifiée entre CLEC-1 et TRIM21 dans la régulation de la fonction de CLEC-1 comme point de contrôle myéloïde inhibiteur.