ESMO 2023 – Onco-urologie

 

Suite aux résultats positifs de l’étude de phase III EV-301, évaluant l’utilisation de l’enfortumab védotin en comparaison à une chimiothérapie conventionnelle (paclitaxel, docétaxel ou vinflunine) chez les patients atteints d’un carcinome urothélial métastatique et préalablement traités par une chimiothérapie à base de sels de platine et une immunothérapie (anti-PD-1/PD-L1), nous disposons désormais d’une nouvelle arme thérapeutique en situation de troisième ligne métastatique avec cet anticorps conjugué à un cytotoxique. 

Les récentes données de l’étude EV-103 (cohorte K), s’intéressant cette fois à l’enfortumab védotin en association avec le pembrolizumab ou en monothérapie, chez des patients atteints d’un carcinome urothélial métastatique, non éligibles au cisplatine (avec un taux de réponse objective de 64,5 %, dont 10,5 % de réponse complète et une médiane de survie globale de 22,3 mois pour la combinaison), offraient des perspectives thérapeutiques prometteuses chez ces malades souvent fragiles. 

C’est dans ce contexte que la très attendue étude EV-302 évaluait l’efficacité et la tolérance de l’enfortumab associée au pembrolizumab, cette fois-ci en situation de première ligne métastatique, en comparaison à un standard thérapeutique depuis plus de 30 ans par sels de platine et gemcitabine, avec des résultats au-delà de nos espérances et accueillis par une standing ovation !

L’étude 

Dans cette étude de phase III, les patients atteints d’un carcinome urothélial métastatique (n = 886) recevaient :

• soit un traitement par enfortumab védotin (jusqu’à progression ou toxicité) et pembrolizumab (pour une durée maximale de 2 ans), 

• soit une chimiothérapie par cisplatine ou carboplatine et gemcitabine (avec six cycles au maximum) (Fig. 1). 

Les résultats de l’étude JAVELIN-Bladder 100 n’étant pas encore connus à l’époque, un traitement de maintenance par avélumab n’était pas immédiatement proposé chez les patients sans progression de leur maladie au décours de la chimiothérapie par sels de platine. Toutefois, un amendement en cours d’inclusion a permis l’utilisation de cette immunothérapie chez une proportion restreinte de malades (environ 30 %). 

Les caractéristiques des patients étaient homogènes et correspondaient au profil attendu avec 54 % de patients éligibles au cisplatine, 72 % de métastases viscérales et 58 % de tumeurs avec une sur-expression de PD-L1 (CPS ≥ 10).

Résultats

Après une médiane de suivi de 17,2 mois, les premières données sont spectaculairement en faveur de la combinaison (n = 442) devant :

• une diminution de 55 % du risque de progression de la maladie avec une médiane de survie sans progression (PFS) de 12,5 versus 6,3 mois (HR = 0,45 ; IC 95 % = 0,38-0,54 ; p < 0,00001), 

• une survie globale (SG) quasiment doublée avec une médiane de SG de 31,5 versus 16,1 mois (HR = 0,47 ; IC 95 % = 0,38-0,58 ; p < 0,00001) 

• et des taux de réponse objective de 67,7 %  (dont 29 % de réponse complète !) versus 44,4 % (p < 0,00001) (Fig. 2 et 3). 

Ce bénéfice était confirmé indépendamment de l’éligibilité au cisplatine et du statut PD-L1, dans les analyses en sous-groupes (Fig. 4). 

La durée médiane de réponse n’était pas encore atteinte dans le bras enfortumab et pembrolizumab (versus 7 mois dans le bras chimiothérapie). 

Tolérance

Concernant le profil de tolérance, il n’existait pas de nouveau signal en défaveur de l’association avec un taux d’événements indésirables liés au traitement de grade ≥ 3 de 55,9 % dans le bras enfortumab et pembrolizumab contre 69,5 % chez les patients sous chimiothérapie. Une attention toute particulière devra être apportée concernant la toxicité cutanée (15,5 % de réactions cutanées en lien avec l’enfortumab et 11,8 % avec le pembrolizumab) et la survenue d’une neuropathie périphérique (6,8 %) ou d’une hyperglycémie (6,1 %).

 

Jusqu’à présent, aucun essai thérapeutique randomisé de phase III n’a montré de bénéfice significatif en termes de survie globale en faveur d’un traitement par immunothérapie en première ligne du carcinome urothélial métastatique, qu’elle soit utilisée en association avec la chimiothérapie (pembrolizumab dans KEYNOTE-361, atézolizumab dans Imvigor-130) ou non (durvalumab ± trémélimumab dans Danube), prouvant qu’un démembrement moléculaire était indispensable dans ce cadre afin d’identifier des biomarqueurs pertinents.

C’est finalement en stratégie de maintenance thérapeutique que cette thérapie a su faire ses preuves, suite aux données de l’étude JAVELIN-Bladder 100, avec un bénéfice significatif en survie globale (21,4 versus 14,3 mois) et en survie sans progression (3,7 versus 2 mois) en faveur de l’avélumab (versus placebo) chez les patients atteints d’un carcinome urothélial métastatique en réponse après un traitement de première ligne à base de sels de platine, devenant le standard thérapeutique. 

L’étude CheckMate 901 évaluant l’efficacité et la tolérance d’une association nivolumab avec une chimiothérapie cisplatine et gemcitabine (versus cisplatine et gemcitabine) pouvait théoriquement changer la donne. Les résultats pourtant positifs de cet essai thérapeutique ont souffert de la comparaison avec ceux de l’étude EV-302 présentés lors de la même plénière.

L’étude 

Les patients inclus (n = 608) recevaient un traitement associant cisplatine-gemcitabine ± nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines (pour six cycles au maximum) puis une immunothérapie (ou placebo) de maintenance toutes les 4 semaines, pour une durée maximale de 2 ans. Les critères de jugement principaux étaient la survie sans progression et la survie globale évaluées par un comité indépendant en aveugle (BICR) (Fig. 5). 

Résultats

Après une médiane de suivi de 33,6 mois, les résultats sont en faveur de l’association nivolumab et chimiothérapie avec un bénéfice significatif :

• en survie globale devant une médiane de 21,7 versus 18,9 mois (HR = 0,78 ; IC 95 % = 0,63-0,96 ; p = 0,0171), dont 70,2 % de survie à 1 an (versus 62,7 %) et 46,9 % de survie à 2 ans (versus 40,7 %), 

• en survie sans progression devant une médiane de 7,9 versus 7,6 mois (HR = 0,72 ; IC 95 % = 0,59-0,88 ; p = 0,0012), dont 34,2% de survie sans progression à 1 an (versus 21,8 %) et 9,6 % de survie sans progression à 2 ans (versus 9,6 %) 

• et un taux de réponse objective de 57,6 % (versus 43,1 %), dont  21,7 % de réponse complète (versus 11,8 %) avec une durée de réponse de 9,5 versus 7,3 mois et une durée médiane de réponse complète de 37,1 versus 13,2 mois (Fig. 6). 

Tolérance

Concernant le profil de tolérance, on notait un taux d’effets indésirables en lien avec le traitement de grade ≥ 3 plus important dans le bras chimiothérapie et nivolumab (61,8 versus 51,7 %).

 

Deux études pivots (VISION et TheraP) ont permis d’enrichir l’arsenal thérapeutique avec le ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 (disponible en France après traitement préalable par hormonothérapie de nouvelle génération et un taxane), ouvrant la voie à une médecine de précision dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), malgré de nombreuses contraintes administratives et difficultés d’accès inhérentes à cette thérapie. 

Plusieurs essais thérapeutiques évaluant l’utilisation du ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 sont en cours, en association avec d’autres thérapies (avec une immunothérapie ou un inhibiteur de PARP par exemple) ou à un stade plus précoce de la maladie. 

Les premiers résultats de l’étude de phase III PMSAfore ont été présentés lors de la dernière session présidentielle d’un congrès de l’ESMO réellement historique pour nos malades.

L’étude 

Cet essai thérapeutique évaluait l’efficacité et la tolérance du ¹⁷⁷Lu-PMSA (7,4 GBq toutes les 6 semaines avec six cycles au maximum) en comparaison avec un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes, chez des patients naïfs de taxane et atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Les malades éligibles étaient candidats à un changement d’hormonothérapie de nouvelle génération (abiratérone ou enzalutamide) après une progression sous une NHT antérieure et présentaient ≥ une lésion surexprimant les récepteurs au PSMA et aucune lésion PSMA négative sous TEP/CT [68Ga] Ga-PSMA-11. Les patients randomisés dans le groupe hormonothérapie de nouvelle génération pouvaient recevoir une RIV au ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 dans le cadre d’un cross-over, après une progression radiographique (rPD) examinée de manière centralisée.

Résultats

Après une médiane de suivi de 7,3 mois chez 468 patients randomisés, on notait une diminution significative du risque de progression radiographique de 59 % sur une première analyse intermédiaire en faveur du ¹⁷⁷Lu-PMSA avec une médiane de 12 versus 5,6 mois (HR = 0,41 ; IC 95 % = 0,29-0,56 ; p < 0,0001), confirmée sur la deuxième analyse intermédiaire et un bénéfice en taux de réponse objective (41,9 versus 12,6 %) et en durée de réponse (17,1 versus 10,1 mois) (Fig. 7). 

Il existait une tendance à l’amélioration de la survie globale en faveur du ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 dans les analyses statistiques ajustées sur le cross-over. Les patients sous RIV présentaient une meilleure qualité de vie selon le Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) avec un délai médian de détérioration de 7,4 contre 4,1 mois.

Tolérance

Le taux d’événements indésirables de grade ≥ 3 était de 34 % (les plus fréquents : anémie, sécheresse buccale) versus 44 % (dont 20 versus 28 % d’effets indésirables graves), conduisant à un arrêt chez 5,7 versus 5,2 % des patients.

 

À l’instar du cancer de la prostate avec les mutations de BRCA1 et BRCA2, les dernières avancées de la biologie moléculaire ont également permis un démembrement du carcinome urothélial métastatique avec la mise en évidence d’un sous-groupe d’intérêt dans  les tumeurs présentant une altération d’un gène de FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptors) chez environ 15 à 20 % des patients. La découverte de ce driver oncogénique et la fréquence non négligeable d’une anomalie moléculaire en font donc un candidat naturel pour une thérapie ciblée, grâce à l’utilisation d’inhibiteurs de FGFR évalués dans plusieurs essais thérapeutiques, comme l’erdafitinib. 

L’étude 

Les premiers résultats de l’étude de phase III THOR ont été présentés à l’ASCO cette année chez des patients atteints d’un carcinome urothélial métastatique et d’une altération du FGFR2/3, préalablement traités par chimiothérapie à base de platine et un anti-PD-1/PD-L1 (cohorte 1) avec un bénéfice significatif de survie globale en faveur de l’erdafitinib (12,1 mois) par rapport à la chimiothérapie (vinflunine ou docétaxel) (7,8 mois) (HR = 0,64 ; IC 95 % = 0,47-0,88 ; p = 0,005). Il existait également une amélioration significative de la survie sans progression (5,6 versus 2,7 mois avec HR = 0,58 ; IC 95 % = 0,44-0,78 ; p = 0,0002) et du taux de réponse objective (45,6 versus 11,5 %) en faveur de l’inhibiteur de tyrosine kinase. 

Les analyses en sous-groupe ne rapportaient pas de différence en fonction du type d’altération de FGRF, du nombre et du type de chimiothérapie reçue ou de la présence de métastases viscérales. Cette fois, les données de la cohorte 2 (erdafitinib versus pembrolizumab) avec des patients traités uniquement par chimiothérapie à base de platine ont été rapportées à l’ESMO (Fig. 8).

Résultats

Après un suivi médian de 33,2 mois chez 351 patients inclus, il n’a pas été constaté de bénéfice significatif en termes de survie globale chez les malades traités par erdafitinib (n = 175) par rapport au pembrolizumab (n = 176) (10,9 versus 11,1 mois ; HR = 1,18 ; IC 95 % = 0,92-1,5 ; p = 0,18). Les analyses en sous-groupe ne rapportaient pas de différence en fonction du type d’altération de FGRF, de la présence de métastases viscérales ou du statut PD-L1. Il existait une tendance à l’amélioration non significative de la survie sans progression (4,4 contre 2,7 mois). 

En revanche, le taux de réponse objective était plutôt en faveur de l’inhibiteur de tyrosine kinase (40 contre 21,6 %) avec une durée de réponse plus courte chez les patients traités par erdafitinib (4,3 contre 14,4 mois) (Fig. 9). 

Tolérance

Concernant le profil de tolérance, on notait un taux de toxicité de grade ≥ 3 plus élevé avec l’erdafitinib (43 versus 12 %) et un taux d’arrêt du traitement plus important (15 versus 5 %). Les effets secondaires mentionnés en lien avec l’inhibiteur de tyrosine kinase étaient essentiellement une hyperphosphatémie (72,8 %), une stomatite (45,1 %), des diarrhées (44,5 %), une sécheresse buccale (35,3 %), un syndrome mains-pieds ou une toxicité unguéale. Il existait un signal particulier concernant la survenue de rétinopathie séreuse centrale dans le bras erdafitinib (22,5 % tous grades et 1,2 % de grade 3-4).

 

L’amélioration de la prise en charge thérapeutique du carcinome rénal avec les associations d’immunothérapies et d’inhibiteurs de tyrosine kinase a paradoxalement créé un vide en situation de deuxième ligne métastatique avec un besoin impérieux de nouvelles ressources thérapeutiques. Plusieurs approches semblent prometteuses avec notamment le belzutifan qui a fait l’objet de plusieurs présentations cette année. 

Le rôle central de la voie VHL/HIF-VEGF est bien établi dans le processus de cancérogenèse du carcinome rénal et a contribué à l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant VEGFR. Une autre cible potentielle concerne la protéine HIF-2α (hypoxia-inductible factor-2α), un facteur de transcription naturellement surexprimé en situation d’hypoxie conduisant à l’angiogenèse. Le belzutifan est un inhibiteur sélectif HIF-2α qui bloque l’hétéro-dimérisation de HIF-2α avec HIF-1β, stoppant l’activation des gènes impliqués dans la carcinogenèse. Cette thérapie est déjà approuvée chez les patients atteints d’une maladie de VHL associée à un carcinome rénal, un hémangioblastome du système nerveux central ou à des tumeurs neuroendocrines pancréatiques. 

L’étude 

Les premières données de l’étude LITESPARK-005 ont été présentées, évoluant entre le belzutifan et l’évérolimus dans le carcinome rénal à cellules claires métastatique prétraité (une à trois lignes thérapeutiques systémiques antérieures incluant un anti-PD-1/L1 et un inhibiteur de tyrosine kinase) (Fig. 10).

Résultats

Après un suivi médian de 18,4 mois (première analyse intermédiaire) et de 25,7 mois (deuxième analyse intermédiaire), dans une population lourdement prétraitée (45 % des patients avaient déjà reçu trois lignes de traitement), le belzutifan a montré un bénéfice significatif en survie sans progression, avec à 12 mois 33,7 contre 17,6 % et à 18 mois 22,5 contre 9,0 % (Fig. 11). 

Le taux de réponse objective est également amélioré comparativement à l’évérolimus (23 versus 4 %) avec des réponses complètes observées chez 13 patients (3,5 %). Le délai médian de réponse objective était de moins de 4 mois avec une médiane de durée de réponse de plus de 19 mois. L’analyse de la survie globale n’était pas encore mature avec une absence d’amélioration significative pour le moment (21,4 contre 18,1 mois lors de la deuxième analyse intermédiaire ; HR = 0,88 ; IC 95 % = 0,73-1,07). 

Tolérance

La tolérance du traitement était plutôt correcte avec un taux d’effets secondaires de grade ≥ 3 de 38,7 % (versus 39,4 %), avec notamment de nouvelles toxicités, spécifiques de classe, comme l’anémie par action du belzutifan sur la sécrétion d’EPO ou l’hypoxie.