ESMO 2022 – Oncologie gynécologique

 

Les résultats de l’objectif primaire publiés en 2019 avaient montré une augmentation spectaculaire de la survie sans progression (HR = 0,33 ; IC 95 % = 0,25-0,45) chez les patientes (environ 50 % d’entre elles) qui avaient un test HRD positif permettant d’identifier les tumeurs avec instabilité génomique en raison d’un déficit de la réparation de l’ADN dans la voie de recombinaison homologue (1). Compte tenu de la fréquence du cross-over (46 % des patientes dans le bras placebo ont reçu un inhibiteur de PARP (PARPi) à la rechute versus 20 % dans le bras olaparib) et des données suggérant qu’un traitement prolongé par PARPi pourrait induire une résistance aux traitements de chimiothérapie lors des rechutes, on aurait pu craindre que le bénéfice de survie sans progression observé initialement ait fondu avec le temps, comme cela a été rapporté pour d’autres études avec PARPi. Cela n’a pas été le cas pour PAOLA-1.

L’étude PAOLA-1

PAOLA-1 est une étude phase III académique européenne et japonaise dirigée par le groupe français GINECO qui a permis à 804 patientes atteintes de cancer de l’ovaire de haut grade recevant un traitement standard de chimiothérapie (carboplatine-paclitaxel) et de bévacizumab d’être randomisées (2:1) à recevoir en maintenance de l’olaparib en comprimés ou du placebo pendant 2 ans en plus de la maintenance classique par bévacizumab (15 mois au total).

Résultats

La survie globale

Les patientes avec un test HRD positif ont une augmentation significative de survie globale (OS) à
5 ans (65,5 versus 48,4 % ; HR = 0,62 ; IC 95 % = 0,45-0,85), tandis que la courbe d’OS des patientes avec un test HRD négatif traitées par olaparib est au contraire en dessous de celle des patientes dans le bras placebo (Fig. 1).

Le taux de patientes vivantes sans progression

Mais peut-être encore plus spectaculaire que les courbes de survie sont celles de survie sans progression (PFS) à 5 ans. En effet, l’efficacité des traitements actuels en rechute fait que beaucoup de patientes qui ont rechuté sont toujours vivantes à 5 ans, mais malheureusement vont tout de même mourir de leur maladie. À 5 ans, 46 % des patientes HRD positives traitées en maintenance pendant 2 ans par olaparib + bévacizumab n’ont pas rechuté de leur maladie, ce qui laisse supposer qu’une grande partie d’entre elles pourraient être guéries, alors que c’est le cas pour moins de 20 % des patientes dans le bras placebo + bévacizumab (Fig. 2).

 

L’étude SOLO-1

L’essai SOLO-1 diffère de l’essai PAOLA-1 sur trois points :

• cet essai phase III est limité aux patientes avec une mutation BRCA1 ou BRCA2, celles où le déficit en recombinaison homologue est le plus patent ;

• la maintenance ne comprend pas de bévacizumab et donc compare olaparib et placebo seuls ;

• enfin, le pronostic des patientes de SOLO-1 est bien meilleur d’une part en raison de la mutation BRCA, mais aussi en raison de la plus grande fréquence de chirurgie complète dans cet essai, ce qui fait que les objectifs de survie globale prévus ne sont toujours pas atteints malgré le plus grand recul (7 ans versus 5 ans).

Résultats

Les résultats confirment que l’olaparib à 7 ans augmente l’OS des patientes BRCAm (67,0 versus 46,5 % ; HR = 0,55 ; IC 95 % = 0,40-0,76).

Pour les raisons mentionnées ci-dessus, il est impossible de comparer les deux essais SOLO-1 et PAOLA-1, ce qui laisse en suspens le rôle du bévacizumab en plus de l’olaparib chez les patientes HRD-positives, y compris les patientes BRCAm. Des données récentes de Benoît You (HCL, Lyon) avec le KELIM, marqueur de chimiosensibilité, suggèrent que le bévacizumab est surtout utile pour les patientes qui sont peu chimiosensibles (2). Il pourrait donc être utile pour améliorer le pronostic des patientes BRCAm qui reste malheureusement encore non satisfaisant. Néanmoins, seul un essai comme NIRVANA du groupe GINECO, comparant en maintenance niraparib versus niraparib + bévacizumab, pourra donner une réponse objective.

 

L’étude ATALANTE

Tout semblait devoir sourire à l’étude de phase III internationale ATALANTE, conduite par le groupe GINECO : une étude d’immunothérapie associée à la fois au bévacizumab et à la chimiothérapie à base de carboplatine plus la doxorubicine liposomale pégylée (PLD), voire la gemcitabine ou le paclitaxel, chez des patientes en rechute sensible considérées comme les plus aptes à répondre à l’immunothérapie au cours des phases II :

• un nombre de patientes incluses important (n = 614),

• une stratification selon le statut PD-L1 évalué sur des biopsies réalisées juste avant l’inclusion,

• un objectif principal fondé sur la survie sans progression à la fois sur la population entière et sur la cohorte PD-L1 (alpha à 2,5 % pour chaque),

• et enfin une longue durée de suivi (3 ans).

Résultats

Malheureusement, ATALANTE est devenue la quatrième étude de phase III négative avec les inhibiteurs du point de contrôle de la voie PD-1/PD-L1 dans les cancers de l’ovaire. En ITT, le bénéfice à ajouter l’atézolizumab à la chimiothérapie et au bévacizumab reste modeste (HR = 0,83 ; 0,69-0,99 ; p = 0,041, pour un alpha attendu à 0,025, médiane de PFS de 13,5 versus 11,3 mois). Aucun sous-groupe ne bénéficie plus particulièrement de l’atézolizumab, y compris les patientes dont la tumeur exprime PD-L1 avec ou sans lymphocytes intra-tumoraux CD8 associés.

 

L’étude MEDIOLA

MEDIOLA est une étude de phase II qui comprend notamment l’étude d’un triplet sans chimiothérapie, bévacizumab + PARPi (olaparib) + anti-PD-L1 (durvalumab), chez les mêmes patientes qu’ATALANTE, c’est-à-dire des patientes en rechute sensible.

Résultats

Les résultats actualisés à l’ESMO 2022 sont au moins aussi bons que ceux de la chimiothérapie avec bévacizumab chez les mêmes patientes :

• taux de réponse de 87 %,

• médiane de PFS de 14,7 mois,

• médiane d’OS de 31,9 mois.

 

La combinaison lenvatinib (inhibiteur de TKI) + pembrolizumab a son indication dans les cancers de l’endomètre récidivant après chimiothérapie.

Résultats de l’étude KEYNOTE-775

La toxicité de la combinaison fait que 39,2 % des patientes arrêtent de façon définitive le traitement et que 71,9 % l’interrompent à un moment donné amène à discuter des indications en pratique de cette combinaison.